銅綠假單胞菌制劑治療惡性胸腔積液療效和安全性的Meta分析

楊興纓，高明太，焦海勝，肖吉元（.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院藥劑科，蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院小兒外科，蘭州 730000；3.蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，蘭州 730000）

惡性胸腔積液發(fā)生于多種惡性腫瘤的中晚期，主要因惡性腫瘤侵犯胸膜所致。有50%發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤患者會出現(xiàn)惡性胸腔積液，其中腫瘤類型以肺癌、乳腺癌和淋巴瘤為主，約占87.3%[1]。惡性胸腔積液往往發(fā)生迅速，若不及時治療可嚴(yán)重影響患者的呼吸循環(huán)功能[2]。臨床上除了基本的胸腔穿刺治療外，通常需要配合胸腔內(nèi)注射藥物，以促進(jìn)胸膜粘連或者殺滅腫瘤細(xì)胞。

銅綠假單胞菌制劑（PAI）作為生物反應(yīng)制劑，可減低藥物對胸腔局部的刺激性。有研究報道，其應(yīng)用于惡性胸腔積液時可降低不良反應(yīng)發(fā)生率，具有較好的臨床療效[1]。但是，其與傳統(tǒng)的化療藥物相比，PAI 的療效和安全性如何，目前尚不明確。為此，在本研究中筆者采用Meta 分析的方法系統(tǒng)評價了PAI治療惡性胸腔積液的療效和安全性，以為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）；無論是否采用分配隱藏或?qū)嵤┟しǎ徽Z種為中文或者英文。排除重復(fù)發(fā)表、設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)及未報道關(guān)鍵數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.1.2 研究對象 經(jīng)胸部B 超、X 線或者CT 檢查診斷為胸腔積液，且胸腔積液量為中到大量，同時胸水脫落細(xì)胞學(xué)或胸膜等病理檢查確診者。性別、年齡不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組患者采取常規(guī)治療，如灌注順鉑、利多卡因和地塞米松等；試驗(yàn)組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予PAI。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)[3]①完全緩解（CR）率；②部分緩解（PR）率；③穩(wěn)定（SD）率；④進(jìn)展（PD）率；⑤不良反應(yīng)發(fā)生率（包括發(fā)熱、胸痛、胃腸道反應(yīng)、血液系統(tǒng)反應(yīng)和肝、腎功能異常）。

1.2 檢索策略

計算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、EMBase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為從建庫起至2014年3月。檢索詞包括“綠假單胞菌制劑”“綠膿桿菌制劑”“惡性胸腔積液”“pseudomonas aeruginosa”“malignant pleural effusion”。

1.3 資料提取

依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩位研究者通過閱讀題目和摘要對文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立的評價。排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，繼續(xù)閱讀全文，以確定是否納入。然后交叉核對篩選的結(jié)果，如有不同意見時通過討論或征求第三方研究者協(xié)助解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

提取文獻(xiàn)一般資料，如作者姓名、發(fā)表時間、患者性別、年齡和干預(yù)措施等。采用Jadad 計分法評價納入文獻(xiàn)的質(zhì)量[4]，主要對納入研究的隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、基線情況和失訪退出情況進(jìn)行評價。根據(jù)Jadad量表對入選文獻(xiàn)質(zhì)量打分，1～3分視為低質(zhì)量研究，4～7分視為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.2.9統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta 分析。對納入研究統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行評價，對無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性的研究進(jìn)行亞組分析。當(dāng)各亞組內(nèi)無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1或I2＜50%）時，采用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)各亞組內(nèi)有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P≤0.1或I2≥50%）時，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）及95%可信區(qū)間（CI）表示，計量資料采用均數(shù)差（MD）及其95%CI表示。各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息和質(zhì)量評價結(jié)果

共檢索到文獻(xiàn)109篇，排除無關(guān)、重復(fù)的文獻(xiàn)，最終共納入9項研究[5-13]，合計546例患者。其中，3項研究報道了隨機(jī)分組的方法[5-7]，4項研究報道了失訪和退出的情況[5-8]，所有研究均未對分配隱藏和盲法的情況進(jìn)行描述。納入研究基本信息和質(zhì)量評價結(jié)果詳見表1。

表1 納入研究基本信息和質(zhì)量評價結(jié)果Tab 1 General information and quality evaluation of included studies

2.2 療效的Meta分析結(jié)果

2.2.1 CR 率 9 項研究均報道了CR 率[5-13]，各項研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者CR率顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.65，95%CI（1.25，2.17），P＜0.000]。根據(jù)對照組干預(yù)措施的不同進(jìn)行亞組分析。①在銅綠vs順鉑亞組中[6-10]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.01，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，銅綠組患者CR 率顯著高于順鉑亞組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.6，95%CI（1.10，2.33），P＝0.01]。②在銅綠vs 空白亞組中[5，11-13]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.01，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，銅綠組患者CR率顯著高于空白亞組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.71，95%CI（1.13，2.57），P＝0.01]。

圖1 兩組患者CR率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of CR rate in 2 groups

2.2.2 PR率 9項研究均報道了PR率[5-13]，各項研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者PR率顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.49，95%CI（1.20，1.85），P＜0.000]。根據(jù)對照組干預(yù)措施的不同進(jìn)行亞組分析。①在銅綠vs順鉑亞組中[6-10]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.003，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，銅綠組患者PR 率顯著高于順鉑亞組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.52，95%CI（1.15，2.00），P＝0.003）]。②在銅綠vs 空白亞組中[5，11-13]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.03，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，銅綠組患者PR率顯著高于空白亞組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.46，95%CI（1.03，2.06），P＝0.03]。

圖2 兩組患者PR率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of PR rate in 2 groups

2.2.3 SD率 9項研究均報道了SD率[5-13]，各項研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者SD率顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝0.42，95%CI（0.30，0.58），P＜0.000]。根據(jù)對照組干預(yù)措施的不同進(jìn)行亞組分析。①在銅綠vs順鉑亞組中[6-10]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，銅綠組患者SD 率顯著低于順鉑亞組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝0.45，95%CI（0.29，0.69），P＜0.000]。②在銅綠vs 空白亞組中[5，11-13]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，銅綠組患者SD率顯著低于空白亞組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝0.38，95%CI（0.23，0.64），P＜0.000]。

圖3 兩組患者SD率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of SD rate in 2 groups

2.2.4 PD率 8項研究報道了PD率[5-11，13]，各項研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖4。Meta 分析結(jié)果顯示，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異[RR＝0.35，95%CI（0.19，0.64），P＜0.000]。根據(jù)對照組干預(yù)措施的不同進(jìn)行亞組分析。①在銅綠vs順鉑亞組中[6-10]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.004，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，銅綠組患者PD 率顯著低于順鉑亞組，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異[RR＝0.32，95%CI（0.15，0.70），P＝0.004]。②在銅綠vs 空白亞組中[5，11，13]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.07，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，銅綠組患者PD 率低于空白亞組，兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異[RR＝0.40，95%CI（0.15，1.08），P＝0.07]。

圖4 兩組患者PD率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of PD rate in 2 groups

2.3 不良反應(yīng)的Meta分析結(jié)果

9項研究報道了發(fā)熱和胸痛[5-13]，7項研究報道了出現(xiàn)胃腸道和血液系統(tǒng)并發(fā)癥的情況[6-10，12-13]，3項研究報道了肝腎功能異常的情況[6，9-10]。兩組患者不良反應(yīng)的Meta 分析結(jié)果詳見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)的Meta分析結(jié)果Tab 2 Meta-analysis of ADR in 2 groups

2.4 發(fā)表偏倚

對報道了PR 率的研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，詳見圖5。結(jié)果顯示，圖形分布左右基本對稱，呈現(xiàn)下寬上窄的倒漏斗樣，提示發(fā)表偏倚的風(fēng)險較小。

3 討論

PAI是我國自主研發(fā)的新藥，是以銅綠假單胞菌菌體為載體，結(jié)合了普通Ⅰ型菌毛和銅綠假單胞菌自身菌毛，具有高效、廣譜的免疫原性的生物制劑。有研究顯示，該藥主要通過激活機(jī)體的免疫功能[14]，來抑制免疫細(xì)胞的凋亡和壞死，以及誘發(fā)特異性細(xì)胞毒性反應(yīng)[15]。臨床試驗(yàn)表明，其對于乳腺癌、胃癌和肺癌都具有較好的療效且無嚴(yán)重的并發(fā)癥[16]。

圖5 兩組患者PR率的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of PR rate in 2 groups

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者CR 率、PR 率、SD 率顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明PAI 治療惡性胸腔積液療效較好；試驗(yàn)組患者PD 率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示常規(guī)治療聯(lián)合順鉑或PAI 均不會減緩疾病的進(jìn)展，這可能與發(fā)生惡性胸腔積液的患者為疾病的晚期有關(guān)。

在安全性方面，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。亞組分析表明，與順鉑比較，PAI 聯(lián)合治療的胃腸道反應(yīng)、血液系統(tǒng)異常和肝腎功能異常的發(fā)生率有所降低，發(fā)熱和胸痛的發(fā)生率有所增加。可能與PAI可直接接觸胸膜而誘發(fā)的急性炎癥反應(yīng)有關(guān)[17]。

本研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析時顯示倒漏斗圖左右對稱，說明發(fā)表偏倚的風(fēng)險較小，同時異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示測量指標(biāo)間的一致性較好。但是方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果顯示，納入研究的質(zhì)量不高，Jadad 評分均較低，僅3 項研究描述了隨機(jī)分組的方法，而多數(shù)研究對隨機(jī)方法和盲法未進(jìn)行詳細(xì)描述，這在一定程度上減弱了本研究的論證強(qiáng)度。

綜上所述，PAI 治療惡性胸腔積液可以提高臨床療效，降低不良反應(yīng)。但是，由于納入研究質(zhì)量不高、樣本量較小，該結(jié)論仍需高質(zhì)量、大樣本的RCT進(jìn)一步證實(shí)。

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