福辛普利治療輕、中度原發性高血壓療效和安全性的系統評價Δ

曾 曉，劉 晶，陳進兵，奚 煒，邢翔飛，李 娜，劉薇芝，金桂蘭#，胡漢昆（.三峽大學人民醫院/宜昌市第一人民醫院藥學部，湖北宜昌 443000；.武漢大學中南醫院，武漢 43007）

高血壓病是一種嚴重危害人類健康的多發病、常見病，是引起冠心病、腦卒中、心肌梗死、心力衰竭等心血管病最重要的危險因素，其并發癥致殘率、致死率高[1]。國內外的實踐證明，高血壓是可以預防和控制的疾病，合理選擇降壓藥能夠降低高血壓患者的血壓水平，可以明顯減少腦卒中及其他心血管事件的發生率，改善患者生存質量。福辛普利是一種新型的血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI），能夠使血管緊張素Ⅱ含量減少，擴張血管，從而降低血壓。目前，對福辛普利治療輕、中度原發性高血壓的單個試驗樣本量較小，參考價值有限。因此，筆者運用Meta 分析的方法，系統評價了福辛普利治療輕、中度原發性高血壓的療效，以為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 選擇國內外公開發表的隨機對照試驗（Randomised clinical trial，RCT），不限定雙盲法設置，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 患者年齡＞18歲，符合《中國高血壓防治指南》（2005或2010年）或世界衛生組織（WHO）高血壓診斷標準的輕、中度原發性高血壓患者。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予福辛普利治療，對照組患者治療措施不限。

1.1.4 結局指標 ①收縮壓（SBP），②舒張壓（DBP），③SBP變化值（ΔSBP），④DBP變化值（ΔDBP）。

1.1.5 排除標準 嚴重心腦血管疾病患者；嚴重呼吸系統疾病患者；肝、腎器官功能障礙者；糖尿病患者；過去半年內有心肌梗死或心絞痛病史者；妊娠和哺乳期婦女及惡性腫瘤患者；動物實驗和藥理學研究、個案及經驗報道、綜述；試驗設計不嚴謹、統計方法不恰當的研究。

1.2 文獻檢索

檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫、中文科技期刊全文數據庫（維普資訊）、PubMed、Cochrane Library、EMBase（Ovid）、Medline（Ovid）and Medline In-Process。檢索時限從建庫起至2013 年10 月。中文檢索詞為：“福辛普利”“高血壓”“隨機”“蒙諾”；英文檢索詞為：“fosinopril”“hypertension”“blood pressure”“randomized”“placebo”。

以中文科技期刊全文數據庫為例，檢索式為：

#1 隨機

#2 對照

#3 盲法

#4 單盲

#5 雙盲

#6 三盲

#7 安慰劑

#8 系統評價

#9 Meta分析

#10 案例＊

#11 or/#1～#10

#12 福辛普利

#13 高血壓

#14 #11 and#12 and#13

1.3 文獻篩選及資料提取

由兩名評價者分別獨立根據納入和排除標準，通過閱讀文獻文題、摘要以及全文對文獻進行篩選，在排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的以及有疑問或分歧的，通過請教相關專家，討論決定是否納入。資料提取按統一的資料提取表進行，提取資料項目包括研究的一般信息、研究設計特征、文獻質量、結局指標等。

1.4 質量評價

依據“Cochrane系統評價員手冊”4.2.2版評價納入研究的質量。同時，采用Jadad質量記分法進行評分，總共5項評分要求，內容包括：隨機方法、分配隱藏、盲法（包括單盲、雙盲、三盲）、退出和失訪、選擇性報道結果，其中“是”記為1 分，“否”記為0 分，總分1～3 分視為低質量研究，4～7 分視為高質量研究。

1.5 統計學方法

對納入文獻采用Cochrane 協作網提供的Rev Man 5.2 統計軟件進行分析。

1.5.1 異質性檢驗 采用χ2檢驗對納入文獻進行異質性檢驗，以P和I2判斷是否具有統計學異質性。如果P＞0.1 且I2＜50%，表示沒有異質性，采用固定效應模型（Fixed effects models）進行Meta 分析；如果P≤0.1 且I2≥50%，表示有較明顯的異質性，采用隨機效應模型（Random effects models）進行Meta分析。

1.5.2 敏感性分析 對隨機效應模型采用敏感性分析。所有計數資料采用均數差（MD）為統計量，各統計量以95%可信區間（CI）表示。

1.5.3 發表性偏倚分析 發表性偏倚是影響Meta分析偏倚較大且較難控制的因素。本文采用倒漏斗圖法進行偏倚分析。以效應量為橫坐標、樣本量為縱坐標做散點圖，如果沒有發表性偏倚，則納入Meta 分析的各項獨立研究效應的點在坐標軸上的集合類似一倒置的漏斗。如果漏斗圖不對稱或不完整則提示可能存在發表性偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢出文獻2 333篇，去重后有1 715篇，閱讀文題及摘要后排除專著、個案、綜述等非臨床觀察文獻700篇，通過閱讀全文排除非RCT 599篇，排除不符合納入標準文獻67篇，最終納入18 篇（項）RCT，合計1 511 例患者[2-19]。納入研究基本信息詳見表1。

2.2 文獻質量評價結果

將納入研究的18 篇文獻使用修改后的Jadad 量表進行評分，結果發現納入研究的18篇文獻均為RCT，但只有2篇明確表述采用隨機數字表法。文獻質量評價結果詳見表2。

2.3 療效的Meta分析結果

由于納入研究的干預措施差別較大，本研究以不同干預措施分別進行Meta分析，詳見圖1、圖2。

2.3.1 福辛普利vs 安慰劑 5項研究報道了福辛普利對比安慰劑治療輕、中度高血壓的SBP、DBP[2-6]，各研究有統計學異質性（P＜0.000，I2＝97%；P＜0.000，I2＝100%），采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，試驗組患者ΔSBP[MD＝－13.58，95%CI（－17.89，－9.28），P＜0.000]、ΔDBP[MD＝－8.49，95%CI（－15.45，－1.53），P＝0.02]顯著低于對照組，兩組比較差異有統計學意義。

2.3.2 福辛普利vs 鈣離子拮抗劑 4項研究報道了福辛普利對比氨氯地平、伊拉地平或非洛地平治療輕、中度高血壓的SBP、DBP[7-10]，各研究間無統計學異質性（P＝0.41，I2＝0；P＝0.12，I2＝49%），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者ΔSBP[MD＝6.55，95%CI（5.16，7.94），P＜0.000]、ΔDPB[MD＝3.37，95%CI（2.32，4.42），P＜0.000]顯著低于對照組，兩組比較差異有統計學意義。

2.3.3 福辛普利vs 利尿藥 2 項研究報道了福辛普利對比厄貝沙坦、氫氯噻嗪、吲噠帕胺治療輕、中度高血壓的SBP、DBP[11-12]，各研究間無統計學異質性（P＝0.63，I2＝0；P＝0.52，I2＝0），采用固定效應模型進行分析。試驗組患者ΔSBP[MD＝－7.34，95%CI（－13.42，－1.26），P＝0.02]、Δ DPB[MD＝－4.67，95%CI＝（－9.20，－0.15），P＝0.04]顯著低于對照組，兩組比較差異有統計學意義。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Primary information of included RCT

2.3.4 福辛普利vs 中藥 2 項研究報道了福辛普利對比珍菊降壓片、補腎養陰活血湯治療輕、中度高血壓的SBP、DBP[13-14]，各研究間無統計學異質性（P＝0.39，I2＝0；P＝0.32，I2＝4%），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者ΔSBP[MD＝－4.32，95%CI（－8.01，－0.63），P＝0.02]顯著高于對照組，而ΔDBP[MD＝－3.07，95%CI（－6.88，0.74），P＝0.11]與對照組比較差異無統計學意義。

2.3.5 福辛普利與氫氯噻嗪聯用 3 項研究報道了福辛普利聯合氫氯噻嗪對比其他藥物治療輕、中度高血壓的SBP、DBP[15-17]，各研究間有統計學異質性（P＝0.07，I2＝63%；P＜0.000，I2＝99%），采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，試驗組患者ΔSBP[MD＝－1.2，95%CI（－2.35，－0.08），P＝0.04]顯著高于對照組，而ΔDBP[MD＝－2.79，95%CI（－7.18，1.59），P＝0.21]與對照組比較差異無統計學意義。

2.4 安全性的Meta分析結果

13項研究報道了試驗過程中不良反應發生情況[4-5，8-12，14-19]，各研究間有統計學異質性（P＝0.002，I2＝61%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖3。Meta 分析結果顯示，兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義[OR＝0.03，95%CI（－0.02，0.08），P＝0.21]。

2.5 發表偏倚分析

本研究分別以ΔSBP、ΔDBP的MD值為橫坐標，以SE（log（MD））值為縱坐標繪制倒漏斗圖，詳見圖4、圖5。結果顯示，繪制的倒漏斗圖左右基本對稱，表明尚且不能認為納入的研究存在發表偏倚。

3 討論

原發性高血壓是以血壓升高為主要臨床表現伴或者不伴有多種心血管危險因素的綜合征。隨著經濟的發展，人民生活水平的提高，原發性高血壓在我國呈上升趨勢。福辛普利是強效、長效的ACEI 類降血壓藥物，能抑制血管緊張素轉換酶，降低血管緊張素Ⅱ和醛固酮的濃度，使外周血管擴張，血管阻力降低，從而產生降壓效應，適用于各種類型的高血壓患者，對心、腦、腎有保護作用。

表2 納入研究的質量評價Tab 2 Quality assessment of included RCT

圖1 福辛普利與各組治療輕、中度高血壓的ΔSBP的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of fosinopril and the other groups in ΔSBP in the treatment of mild to moderate essential hypertension

為了對福辛普利治療輕、中度原發性高血壓有一個客觀系統的評價，本文運用循證醫學的原理，對國內外2013 年10月以前的2 333篇文獻進行檢索，嚴格按照文獻的納入和排除標準，對符合條件的文獻進行Meta 分析。結果，共納入18 項研究，1 511 例患者。Meta 分析結果表明，（1）福辛普利對于輕、中度原發性高血壓具有較好的療效，能明顯降低輕、中度原發性高血壓患者的SBP 和DBP，其降壓效果顯著優于部分利尿藥；（2）福辛普利與利尿劑氫氯噻嗪合用只能顯著降低患者SBP，對DBP的降低作用與阿米洛利聯合氫氯噻嗪、地拉普利聯合吲噠帕胺比較差異無統計學意義；（3）福辛普利的降壓作用與鈣離子拮抗劑比較差異無統計學意義；（4）與中藥相比，福辛普利的降壓作用主要表現為降低患者SBP，其對輕、中度原發性高血壓患者DBP的降低作用與中藥比較差異無統計學意義。安全性方面，納入研究報道福辛普利的不良反應發生率低，且癥狀較輕，主要為咳嗽、頭痛、上腹不適等，其不良反應發生率與其他降壓藥物比較差異無統計學意義。

圖2 福辛普利與各組比較治療輕、中度高血壓的ΔDBP 的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of fosinopril and the other groups in ΔDBP in the treatment of mild to moderate essential hypertension

圖3 兩組患者不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plots for Meta-analysis of ADR in 2 groups

圖4 ΔSBP的倒漏斗圖Fig 4 Inverted funnel plot of ΔSBP

圖5 ΔDBP的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of ΔDBP

本研究存在以下方法學局限性：描述使用隨機方法的文獻偏少，僅有2項研究報道采用隨機數字表法[3.14]，其余研究均未描述具體的隨機分配方法，這樣就會降低其隨機分組的真實性，影響研究結果的可信性，甚至導致評價結果的偏倚。所有納入的文獻均未對盲法的實施作記錄。盲法指受試者和/或研究者均不知曉受試者接受處理的情況，避免因知曉試驗處理的不同而對受試者和研究者的心理和行為產生影響，引起試驗結果的偏差。盲法包括單盲法、雙盲法及三盲法。納入的18項研究均采用雙盲，雙盲在理論上是可靠的，但在實際應用過程中有時存在一些困難，難以保證是真正的雙盲。入選的18 項研究中如何實施盲法均未描述，難以評價盲法使用的準確性。

綜上所述，福辛普利治療輕、中度原發性高血壓的療效與鈣離子拮抗劑相當，優于其他類型的抗高血壓藥物，安全性亦較好。由于納入研究數量較少、質量偏低，此結論有待高質量、大樣本的RCT進一步證實。

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