伊曲康唑對比氟康唑治療單純性外陰陰道念珠菌病療效的Meta分析Δ

陳文嬋，余靚平，歐陽華，宋 敏，蘇美琴，杜 瑜（廈門大學附屬中山醫院藥學部，福建廈門 361000）

外陰陰道念珠菌病（Vulvovaginal candidiasis，VVC）是由念珠菌感染引起的陰道真菌病，其病原菌是以白色念珠菌為主的酵母菌，約占85%～95%，其他如光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌等占少數[1-2]。VVC分為單純性VVC和復雜性VVC。單純性VVC 是指正常非孕宿主發生的散發由白色念珠菌所致的輕度VVC，臨床主要采用陰道局部用藥和口服全身用藥的方式治療[3]。盡管局部陰道用藥的方式較為常用，但由于口服給藥較之陰道給藥更為方便且用藥時間更短，且兩種給藥方式不存在療效差異[4]，故越來越多的患者偏向于選擇口服給藥。

伊曲康唑（Itraconazole，ICZ）和氟康唑（Fluconazole，FLU）均屬于三氮唑類抗真菌藥[5-6]，通過抑制細胞色素P450氧化酶介導的麥角甾醇的合成發揮抗真菌作用。在2004 年出版的《外陰陰道念珠菌病診治規范（草案）》中指出，ICZ和FLU均可用于單純性VVC 治療[3]。筆者擬通過篩選隨機對照試驗（Randomized controlled trials，RCTs），提取相關數據信息進行Meta分析，從而系統地評價ICZ與FLU治療單純性VVC的療效，以為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 納入國內外公開發表的RCT。語種限定為中文或英文。

1.1.2 研究對象 年齡＞16歲的單純性VVC女性患者，具有典型的臨床癥狀、體征，且真菌學檢查證實為VVC。排除：①妊娠和哺乳期婦女，或未采取適當避孕措施的患者；②患有性病、支原體感染，或其他非念珠菌導致的陰道炎的患者；③內分泌障礙者；④合并使用利福平、苯妥英鈉、地高辛、抗凝劑、環孢素A 者；⑤對三唑類藥物過敏者；⑥丙氨酸氨基轉移酶（ALT）大于正常值3倍以上者；⑦肌酐大于正常值3倍以上者；⑧4周內接受過抗真菌治療的患者。

1.1.3 干預措施 所有研究使用的藥物劑型均為膠囊，排除局部給藥方式的研究。試驗組患者給予ICZ治療，給藥方式分別為200 mg，bid，療程為1 d；200 mg，qd，療程為3 d；100 mg，bid，療程為7 d。對照組患者給予FLU 治療，給藥方式均為150 mg，qd，療程為1 d。

1.1.4 結局指標[7-8]①總治愈率：臨床癥狀和體征消失，真菌學檢查陰性。②臨床治愈率：臨床癥狀和體征消失。③真菌學治愈率：顯微鏡檢查或培養基培養陰性。④復發率：治愈后又出現癥狀，且真菌學檢查陽性。其中，①為主要觀察指標，②③④為次要觀察指標。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、EMBase、Medline以及The Cochrane Library，中文科技期刊數據庫（VIP）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫，檢索時限均為建庫起至2013年6月。運用邏輯符、通配符、范圍算符等制定檢索式。中文文獻檢索主題詞為“陰道念珠菌病”“念珠菌性陰道炎”，自由詞為“伊曲康唑”“斯皮仁諾”“隨機”；英文文獻檢索主題詞為“itraconazole”“vulvovaginal candidiasis”，自由詞為“randomized controlled trial”“controlled clinical trial”。

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩名研究者共同制定檢索策略，通過多次預檢索后確定檢索式。兩人獨立閱讀檢索所得的文獻題目和摘要，按照研究制定的納入與排除標準，排除明顯不符合標準的文獻。對可能符合的文獻進行全文閱讀。兩名評價者共同決定文獻是否納入，如有分歧通過討論或經第三人裁定。制定統一的表格，包括第一作者、出版年份、試驗設計、納入標準、排除標準、干預措施、樣本量、結局指標[總治愈率（第一、第二階段隨訪）、臨床治愈率（第一、第二階段隨訪）、真菌學治愈率[（第一、第二階段隨訪）]。由兩名評價者獨立提取資料，意見不同時通過討論或提請第三方決定。對于資料不全或無法取得全文的參考文獻，盡量與作者聯系取得相關資料。

1.4 方法學質量評價

采用Jadad 改良法[9]評價納入研究的質量，對隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法、退出和失訪這4 個方面內容進行評價，采用“恰當、不恰當、不清楚”3 個等級進行判定。總分為1～3 分的研究視為低質量研究，4～7 分為高質量研究。由兩名評價者獨立進行質量評價，意見不同時通過討論或交由第三方決定。

1.5 統計學方法

檢索所得文獻均導入EndNote Library X 7.1 文獻管理軟件中進行篩選與管理，利用Excel對納入的RCT文獻進行數據提取及整理，最后采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.2統計軟件進行Meta 分析。本研究分析指標均為二分類變量，計數資料采用比值比（Odds ratio，OR）作為有效性、安全性評價的統計量，各效應量均以95%可信區間（Confidence interval，CI）表示。在合并數據進行Meta分析前，先對各組研究數據進行異質性檢驗，若各研究結果不存在異質性（P≥0.1 或I2≤50%），采用固定效應模型分析，計算合并統計量；若各組間存在明顯的異質性（P＜0.1 或I2＞50%），則分析其異質性的來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析。如果各組間存在統計學異質性而無臨床異質性，采用隨機效應模型分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據檢索式篩選文獻，剔除重復文獻后通過閱讀文獻題目與摘要，剔除明顯不符合要求的文獻，最后共檢索到175 篇中文文獻（CNKI 109篇，萬方57篇，VIP 9篇）和76篇英文文獻（PubMed 10篇，Medline 23篇，EMBase 23篇，The Cochrane Library 20 篇），中文數據庫中RCT 文獻數量為0，英文數據庫中RCT為9篇，排除1篇ICZ自身對照的文獻，1篇原始文獻語種非英語的文獻，最終共納入7篇RCT英文文獻。文獻篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig 1 Flow diagram of include studies

2.2 納入研究基本信息

本研究共納入7項RCT，合計1 006例患者，均為女性單純性VVC患者。Akhtar S等[10]、Ferahbas A等[13]、Woolley PD等[16]僅隨訪了1 次，分別于治療后第7 天、第4 周、第7～10 天隨訪。Costa M 等[11]分別于治療后第14 天、第21 天隨訪。De Punzio C 等[12]分別于治療后第7 天、第30～60 天隨訪。Mikamo H 等[14]兩次隨訪時間分別為治療后第5～15 天、第30～60天。Ree T 等[15]兩次隨訪時間分別為治療后第5～16 天、第26～50天。納入研究基本信息與臨床療效比較結果詳見表1、表2。

2.3 納入研究方法學質量評價結果

7項研究均為RCT[10-16]，均提及采取隨機分組，但均未明確隨機方式；除1 項研究未提及分配隱藏外[10]，其余研究均未采用分配隱藏；2 項研究采用盲法設計[12，16]，2 項未采用[14-15]，3 項未提及[10-11，13]。7 項研究中，2 項為高質量研究[12，16]，其余5 項為低質量研究[10-11，13-14，16]。納入研究方法學質量評價結果詳見表3。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of include studies

表2 兩組患者臨床療效比較（例）Tab 2 Comparison of clinical efficacy between 2 groups（case）

表3 納入研究方法學質量評價結果Tab 3 Methodological quality evaluation of include studies

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總治愈率 3 項研究報道了第一階段隨訪的總治愈率[11，13，15]，無第二階段隨訪的數據。各研究間無統計學異質性（P＝0.34，I2＝8%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，對照組患者總治愈率顯著高于試驗組，兩組比較差異有統計學意義[OR＝0.50，95%CI（0.32，0.79），P＝0.003]。

2.4.2 臨床治愈率 7 項研究均報道了第一階段隨訪的臨床治愈率[10-16]，3 項研究報道了第二階段隨訪的臨床治愈率[12，14-15]，各研究間無統計學異質性（P＝0.60，I2＝0；P＝0.94，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖3。Meta 分析結果顯示，試驗組患者第一階段隨訪和第二階段隨訪的臨床治愈率與對照組比較，差異無統計學意義[OR＝1.17，95%CI（0.80，1.73），P＝0.41；OR＝1.10，95%CI（0.70，1.73），P＝0.68]。

圖2 兩組患者總治愈率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of total cure rate in 2 groups

圖3 兩組患者臨床治愈率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of clinical cure rate in 2 groups

2.4.3 真菌學治愈率 6 項研究報道了第一階段隨訪的真菌學治愈率[11-16]，3 項研究報道了第二階段隨訪的真菌學治愈率[12，14-15]，各研究間無異質性（P＝0.25，I2＝25%；P＝0.44，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，對照組患者第一階段隨訪的真菌學治愈率顯著高于試驗組[OR＝0.61，95%CI（0.42，0.89），P＝0.01]，而第二階段隨訪的真菌學治愈率與試驗組比較差異無統計學意義[OR＝0.73，95%CI（0.51，1.06），P＝0.10]。

2.4.4 復發率 3 項研究報道了復發率[10，12，15]，各研究間無統計學異質性（P＝0.92，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者復發率與對照組比較差異無統計學意義[OR＝0.86，95%CI（0.47，1.56），P＝0.62]。

2.5 發表偏倚分析

圖4 兩組患者真菌學治愈率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of microbiological cure rate in 2 groups

圖5 兩組患者復發率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of recurrence rate in 2 groups

為確保結果的可靠性，進行文獻的發表偏倚分析。由于本研究主要觀察指標為總治愈率，故僅主要對此指標進行分析。7 項研究中，僅有3 項研究報道了總治愈率情況[11，13，15]，采用失安全系數（Fail-safe number，Nfs）評價偏倚情況。Nfs分析是指當Meta 分析的結果有統計學意義時，為排除發表偏倚的可能，要計算最少需要多少個未發表的研究報告（特別是陰性結果的研究）才能使Meta分析結論發生逆轉。Nfs越大說明發表偏倚越小，Meta 分析結果越穩定，結論被推翻的可能性越小。當P＝0.05時，Nfs可用Nfs0.05＝（∑Z/1.645）2－k估算，其中k為納入研究（文獻）的個數，Z為各獨立研究的Z值，本文計算得Nfs0.05＝9，表明至少需要9 篇陰性結果文獻才能推翻氟康唑總治愈率高于伊曲康唑的結果。只有當Nfs0.05≥5k+1，方可認為發表偏倚得到有效控制，本研究Nfs0.05＝9，5k+1（k＝3）＝16，即Nfs0.05＜5k+1，提示存在發表偏倚的可能。

2.6 敏感性分析

以隨機效應模型對第一階段隨訪的總治愈率[11，13，15]進行Meta 分析，詳見圖6。結果，合并OR＝0.50，95%的可信區間為（0.30，0.84），總體效應檢驗，Z＝2.66，P＝0.008，說明對照組患者總治愈率顯著高于試驗組，兩組比較差異有統計學意義。該結論與固定效應模型結果一致，說明總治愈率的Meta分析結果穩定可信。

圖6 兩組患者總治愈率的Meta分析森林圖（隨機效應模型）Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of total cure rate in 2 groups（random effects models）

2.7 安全性

入選的7 篇文獻中，共有3 篇報道了ICZ 不良反應的發生情況，其中胃腸道反應最常見，這與ICZ 說明書的描述一致。值得關注的是，說明書中描述為較少見的神經系統副作用（頭痛、頭暈、眩暈），在本次研究中較為常見，3篇文獻共11例患者出現了神經系統癥狀，發生率為2.96%。總體而言，ICZ 與FLU口服用于治療VVC的不良反應較為少見，安全性高。

3 討論

本研究共納入7 篇文獻，均為外文文獻，系統地評價了ICZ 與FLU 治療VVC 的療效。結果顯示，ICZ 與FLU 在治療VVC 方面均有很好的療效，可能與兩者均能減少陰道和直腸深層組織的念珠菌有關。De Punzio C 等[12]的研究顯示，患者口服ICZ 或FLU 后，瘙癢和灼痛感在7 d 內均有所好轉，Rees T 等[15]也稱，患者在使用ICZ或FLU的4天或5 d后，瘙癢感能完全緩解，分泌物也能完全消失。故ICZ 和FLU 治療VVC 的療效是可以肯定的。

Meta分析結果顯示，ICZ與FLU相比，FLU總治愈率以及第一階段隨訪的真菌學治愈率更高（P＝0.003，P＝0.01），其余療效指標兩者比較差異無統計學意義。一項國外的Meta分析顯示，FLU 組患者的總顯效率（臨床癥狀、體征以及真菌學檢查治愈或好轉）顯著高于ICZ 組[7]，與本研究的結論一致。然而，本研究中FLU總治愈率高于ICZ的結論僅是基于3篇RCT研究得出的，文獻數量少，且3篇文獻評分均為2分，文獻質量亦較低，故此結論尚有待商榷。另外，6 篇文獻報道了第一階段隨訪的真菌學治愈情況，3篇文獻報道了第二階段隨訪的真菌學治愈情況。FLU第一階段隨訪的真菌學治愈率更高（P＝0.01），而在第二階段時兩者比較差異無統計學意義（P＝0.10），可能是因為第一階段隨訪時間太短，影響了藥物療效的判定，因此FLU 真菌學治愈率是否優于ICZ 也需要進一步驗證。

本研究納入文獻的時間跨度大（1992－2012年），5篇文獻較為陳舊，分別為1992年、1995年、1998年、2003年和2004年；2篇文獻較新，為2006年和2012年，故不排除存在發表偏倚的可能。總體而言，7 項研究的文獻質量不高，結論的證據強度存在較大的局限。

《外陰陰道念珠菌病診治規范（草案）》（以下簡稱《草案》）中指出[3]，VVC治療結束后7～14 d和下次月經后進行隨訪，兩次隨訪真菌學檢查陰性，為治愈。基于規范對治愈的定義，同時參考葛瑋等[8]的研究，本研究采用總治愈率為主要指標，以臨床治愈率、真菌學治愈率和復發率為次要指標，并按照隨訪時間段分為第一階段隨訪和第二階段隨訪，分別統計各隨訪階段的療效指標。本研究納入的文獻中有4篇[11，13-15]進行了兩個階段的隨訪，但均未提及第二階段隨訪是否于患者月經結束后進行，故無法明確文獻中對治愈的定義與《草案》中的定義是否相同；另有3項研究[10，13，16]僅于第5～16天進行了一次隨訪，未進行第二階段隨訪。盡管如此，但各項研究中治愈的標準較為統一，都是臨床癥狀、體征消失且真菌學檢查陰性，在一定程度上符合《草案》中治愈的標準，故采用總治愈率為主要療效指標，并結合分時間段的方式評價藥物的療效，最大限度地避免了由于隨訪時間不同所導致的數據偏差，使得Meta分析結果更為可信，這也與Pitsouni E 等[7]的分類分析方法是一致的。

發表偏倚性分析可通過觀察倒漏斗圖的對稱性進行初步判斷，但倒漏斗圖的不對稱除與發表偏倚有關外，還與其他原因有關，如研究方法學的質量差異、機遇等。當納入Meta分析的研究數量較少時（通常小于10），倒漏斗圖檢驗偏倚的效能將會受到限制。本文中納入研究數小于10，故未進行倒漏斗圖分析。對納入研究小于10，且結果又有統計學意義的因素，只計算Nfs來判斷發表偏倚。本研究中總治愈率僅有3篇文獻納入，Nfs＝9，＜5k+1（k＝3），故存在發表偏倚的可能，因此本研究結論的可靠性有待商榷。

敏感性分析是檢查在一定假設條件下所獲得結果的穩定性。本研究3篇文獻之間無顯著異質性，采用固定效應模型和隨機效應模型比較的方式進行敏感性分析。結果，兩種模型Meta分析結果一致，均顯示FLC總治愈率高于ICZ。

綜上所述，FLU治療單純性VVC的療效優于ICZ，可以提高患者的總治愈率和第一階段隨訪的真菌學治愈率。由于納入研究數量較少、質量偏低，此結論尚需大樣本、高質量的RCT進一步證實。

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