6種骨架材料對維拉帕米的緩釋效果研究

王秀麗，袁瑞娟，高葉麗，徐煥煥，黨曉芳，王玉蓉（北京中醫藥大學中藥學院，北京 100102）

與傳統多劑量給藥的常釋制劑的臨床療效相比，口服緩釋制劑能夠提供更好的藥物療效并降低副作用，提高患者的用藥依從性；同時，口服緩釋制劑開發周期短、技術含量高、經濟風險小且回報豐厚，能為制藥企業提供控制其產品生命周期的機會，是制劑開發中比較活躍的領域[1]。

緩釋制劑對藥物釋放速率、釋放時間以及釋放部位的控制，在很大程度上依賴于骨架材料的合理選擇和應用。常見的緩釋骨架材料有親水凝膠骨架材料、溶蝕性骨架材料、不溶性骨架材料和混合骨架材料等。本文以水溶性藥物鹽酸維拉帕米為模型藥物，分別選擇親水凝膠骨架羥丙基甲基纖維素（HPMC）K100M 和海藻酸鈉（NaAlg）420、不溶性骨架乙基纖維素（EC）M70 和復配輔料聚醋酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物（Kollidon SR）、溶蝕性骨架硬脂酸（SARg）和氫化蓖麻油（COH）作為骨架材料，經過一系列單因素篩選試驗，確定其用量后并優化處方工藝，比較不同骨架材料對維拉帕米的緩釋效果。

1 材料

1.1 儀器

BS124S 型電子天平（北京賽多利斯儀器系統有限公司）；DHG-9070A 電熱恒溫鼓風干燥箱（上海一恒科學儀器有限公司）；ZP10型壓片機（上海信源制藥設備公司）；ZRS-8G智能釋放實驗儀（天大天發科技有限公司）；WFZ UV-280H型紫外-可見分光光度計[尤尼柯（上海）儀器有限公司]；Millex-GP 一次性針頭式過濾器（美國Millipore公司，規格：0.45μm）。

1.2 藥品與試劑

維拉帕米對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：20101115，純度：99%）；HPMC K100M（批號：P110711346）、微晶纖維素101（批號：P110821425）均購自上海昌為醫藥輔料技術有限公司；NaAlg 420（批號：A110925413）、鹽酸維拉帕米（批號：A 114110706）均購自北京世紀博康醫藥科技有限公司；EC M70（國藥集團化學試劑有限公司，批號：F20070130）；Kollidon SR（批號：07483256P0）、COH（批號：CG01280001）、SARg（批號：CG10070082）均購自巴斯夫（中國）有限公司；水為去離子水。

2 方法與結果

2.1 鹽酸維拉帕米緩釋片的釋放度測定

2.1.1 對照品溶液的制備。精密稱取120 ℃干燥至恒重的維拉帕米對照品6.25 mg，置于25 ml量瓶中，加去離子水溶解搖勻，制成每1 ml中含0.25 mg的對照品溶液。

2.1.2 檢測波長的確定。經過紫外光譜掃描，確定鹽酸維拉帕米在229 nm 波長處有最大吸收，而試驗中涉及到的所有輔料在229 nm均無吸收，故確定229 nm為檢測波長。

2.1.3 標準曲線的繪制。精密稱取干燥至恒重的鹽酸維拉帕米對照品12.0 mg，置于100 ml 量瓶中，加去離子水溶解并定容，制得貯備液。精密吸取貯備液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 ml，分別置于10 ml 量瓶中，用去離子水稀釋至刻度，取溶液3 ml 于比色皿中，在229 nm波長處測定吸光度（A）。以A與對應的質量濃度（c）進行線性回歸分析，得標準曲線方程為：c＝33.3A+0.008（r＝0.999 7）。結果表明，鹽酸維拉帕米的檢測質量濃度的線性范圍為0.012～0.06 mg/ml。

2.1.4 精密度試驗。制備維拉帕米對照品溶液6份，在229 nm波長處測定其吸收度，計算維拉帕米含量。結果RSD 為1.57%（n＝6），表明精密度良好。

2.1.5 回收率試驗。精密稱取鹽酸維拉帕米6 份，分別為1.446、1.339、1.365、1.426、1.398、1.394 mg，置于10 ml 量瓶中，分別精密加入1.250 mg 維拉帕米對照品，加入純水，超聲溶解，定容，測定吸光度。計算得平均回收率為97.00%，RSD為1.23%（n＝6）。

2.1.6 釋放度的測定。取緩釋片，按2010 年版《中國藥典》釋放度測定法（附錄ⅩD 第一法），采用溶出度測定法（附錄ⅩC第二法）的裝置測定。釋放介質為蒸餾水900 ml，溫度為（37±0.5）℃，轉速為50 r/min，在2、6、12 h分別取溶液5 ml（同時補加等量介質）；精密量取釋放液1 ml至10 ml量瓶中，加去離子水定容至刻度，經0.8μm微孔濾膜濾過；取續濾液3 ml于比色皿中，在229 nm波長處測定吸光度，根據標準曲線計算緩釋片的累積釋放度。

2.2 鹽酸維拉帕米緩釋片的制備

經過系列單因素篩選試驗，分別確定了6種骨架緩釋片的優化處方工藝，片質量均為240 mg，且均符合2010年版《中國藥典》鹽酸維拉帕米緩釋片項下累積釋放度要求[2]。其中，HPMC K100M 骨架緩釋片、NaAlg 420骨架緩釋片、COH骨架緩釋片、Kollidon SR 骨架緩釋片采用濕法制粒壓片工藝；EC M70骨架緩釋片、SARg骨架緩釋片采用全粉末直壓工藝。其載藥量分別為50%、50%、37.5%、50%、25%、18%。

2.2.1 HPMC K100M 骨架緩釋片處方。120 g鹽酸維拉帕米，100.8 g HPMC K100M，7.2 g EC M70，7.2 g 微粉硅膠，4.8 g 硬脂酸鎂，適量PVP-乙醇（5∶95）溶液。

2.2.2 NaAlg 420骨架緩釋片處方。120 g鹽酸維拉帕米，73.2 g NaAlg 420，42 g EC M70，4.8 g 微粉硅膠，適量PVP-乙醇（5∶95）溶液。

2.2.3 COH骨架緩釋片處方。90 g鹽酸維拉帕米，90 g COH，48 g 微晶纖維素，4.8 g 微粉硅膠，7.2 g 硬脂酸鎂，適量95%乙醇溶液。

2.2.4 Kollidon SR骨架緩釋片處方。120 g鹽酸維拉帕米、60 g Kollidon SR，60 g HPMC K100M，適量95%乙醇溶液。

2.2.5 EC M70 骨架緩釋片處方。60 g 鹽酸維拉帕米，168 g EC M70，7.2 g硬脂酸鎂，4.8 g微粉硅膠。

2.2.6 SARg 骨架緩釋片處方。43.2 g 鹽酸維拉帕米，129.6 g SARg，36 g微晶纖維素，31.2 g微粉硅膠。

2.2.7 濕法制粒壓片工藝。按照處方用量精密稱取鹽酸維拉帕米以及各種輔料，通過等量遞增法在研缽中混合均勻。加入潤濕劑制備軟材，20目篩制粒，顆粒于烘箱（80 ℃）烘干，18目篩整粒。整粒后加入助流劑微粉硅膠和潤滑劑硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。

2.2.8 全粉末直壓工藝。按照處方用量精密稱取鹽酸維拉帕米以及各種輔料，通過等量遞增法在研缽中混合均勻，過80目篩，總混物壓片。

2.3 體外釋放行為

6種骨架材料均對鹽酸維拉帕米有緩釋作用，鹽酸維拉帕米釋放度符合2010年版《中國藥典》鹽酸維拉帕米緩釋片項下要求，2 h累積釋放20%～45%、6 h累積釋放45%～70%、12 h累積釋放＞70%。HPMC K100M、NaAlg 420、EC M70、Kollidon SR、COH、SARg 骨架緩釋片12 h 的累積釋放度分別為81.3%、89.3%、82.7%、88.1%、92.8%、83.5%，釋放曲線見圖1。

圖1 6種骨架材料制備鹽酸維拉帕米緩釋片的釋放曲線Fig 1 Release curves of Verapamil hydrochloride sustainedrelease tablet prepared by 6 kinds of framework material

3 討論

3.1 制備方法

關于制備方法，文中HPMC K100M、NaAlg 420、Kollidon SR 和COH 骨架緩釋片選擇濕法制粒壓片方法，而EC M70 與SARg 骨架緩釋片選擇全粉末壓片方法。其中EC M70、COH和SARg 3種骨架緩釋片的制備方法與其常用方法相比有所創新。EC M70骨架緩釋片，通常是以乙醇作為潤濕劑進行濕法制粒，但試驗中發現，因EC M70溶于乙醇，濕法制粒不易控制乙醇用量，誘發EC M70自身黏性后不利于制粒；嘗試EC M70外加，因分層現象較為明顯而不適合大量生產。考慮到EC M70 自身流動性好，所以本文選擇全粉末直壓工藝制備EC M70骨架緩釋片。

COH和SARg作為蠟質溶蝕性骨架，常用制備技術有溶劑蒸發法、熔融法、高溫制粒法3種[3]，均需加熱，給大量生產增加了麻煩。筆者以常規濕法制粒、干法制粒及全粉末直壓工藝進行嘗試，合適的處方條件下均可以實現片劑壓制，但COH自身流動性和可壓性均不好，全粉末直壓工藝的條件不適合大量生產，故而選擇濕法制粒壓片制備COH骨架緩釋片。SARg在降低主藥含量（18%）、增加助流劑的前提下，可以實現較為理想的全粉末直壓工藝，故而選擇全粉末直壓工藝制備SARg骨架緩釋片。

而關于Kollidon SR，雖然其休止角小于30°，具有顯著的流動性，也可以增加片劑其他添加組分的流動性，但預試驗中單純的Kollidon SR 骨架按照其產品說明的指導有效用量40%～55%作為可溶性主藥的骨架，并沒有實現有效緩釋，故而選擇以濕法制粒的形式與HPMC K100M混合制備骨架。

3.2 主藥與骨架用量

從制備方法的角度出發，全粉末直壓工藝要滿足粉末流動性要求，所以主藥含量受到限制，僅20%左右；而濕法制粒載藥量較大，主藥含量達50%及以上。HPMC K100M和COH用量30%～40%即可達到較好的緩釋效果；NaAlg 420 和Kollidon SR 則無法單獨實現緩釋，需與EC M70 或HPMC K100M配伍應用。

3.3 釋放原理及藥物釋放

HPMC K100M 和NaAlg 420 屬于親水凝膠骨架，其緩釋片釋藥過程大致包括3 個階段：（1）親水凝膠骨架片遇消化液表面潤濕形成凝膠層，表面藥物向凝膠層擴散；（2）凝膠層繼續水化，骨架溶脹，凝膠層增厚，延緩藥物釋放；（3）骨架溶蝕，水分向片芯滲透至骨架完全溶蝕，藥物釋放。親水凝膠骨架緩釋片的釋藥行為與親水凝膠骨架的相轉變、凝膠層形成、結構區域及其前沿移動密切相關[4]。HPMC K100M 相對NaAlg 420 而言，溶蝕現象不明顯，12 h 后仍可保持水化骨架，而NaAlg 420 則溶蝕較為明顯，骨架溶脹與溶蝕并存，骨架逐漸縮小、破碎。可見，HPMC K100M 骨架緩釋片到達結腸段時，容易出現片芯尚未水化形成凝膠的現象，從而很難完全釋放藥物。本文中HPMC K100M骨架緩釋片的12 h累積釋放度為81.3%，而溶蝕現象較為明顯的NaAlg 420 骨架片12 h 累積釋放度為89.3%。

EC M70 作為不溶性骨架，自身骨架形態不變，隨著致孔劑的溶解形成大量毛細孔道，逐漸釋放藥物。致孔劑的溶出速度直接影響藥物的釋放，對于水溶性藥物，藥物自身也起著致孔劑的作用。因為骨架形態始終不變，當周邊的藥物釋放后，片劑內部的藥物溶出經過的通道越來越長，不利于釋放，所以后期藥物釋放速率降低，并且12 h 累積釋放度也受到影響，為82.7%。

Kollidon SR 是復合輔料，是由80%聚醋酸乙烯酯與20%聚乙烯吡咯烷酮Kollidon 30 噴干形成的混合物（約0.8%的十二烷基硫酸鈉與0.6%的輕質無水硅酸作為穩定劑使混合物分布均勻）。其中水溶性聚乙烯吡咯烷酮遇水形成孔道，使藥物從孔道中緩慢向外擴散、釋放。按照其說明書介紹，藥物的溶出與pH、壓縮力和片硬度無關，釋放速度易于調節，對于可溶性、易溶性藥物，40%～55%的Kollidon SR 可以有效實現緩釋。但在本文的試驗中，Kollidon SR沒有實現控釋效果，在添加了一定比例的HPMC K100M 后，才制備出符合2010 年版《中國藥典》鹽酸維拉帕米緩釋片項下要求的骨架片。

COH與SARg骨架片屬于蠟質溶蝕性骨架，不會形成水化層阻礙藥物釋放，而且骨架會隨著時間推移而體積減小，有利于藥物的后續釋放，所以與親水凝膠骨架和不溶性骨架相比，釋放速率相對要快些，釋放藥物要更加徹底。在預試驗中，采用全粉末直接壓片的方法制備的COH與SARg骨架緩釋片釋放曲線非常接近，但因為COH 骨架緩釋片的全粉末直壓工藝不適合大量生產，所以文中選用了濕法制粒壓片工藝。

3.4 不同緩釋骨架的比較分析

從釋放曲線來看，SARg 骨架的效果最為理想，但其載藥量也是最低的，僅為18%。綜合載藥量、累積釋放度等因素，NaAlg 420作為骨架的緩釋片緩釋效果最為理想，載藥量高達50%，累積釋放度為89.3%；其次為HPMC K100M，載藥量為50%，累積釋放度為81.3%。

本文選擇水溶性模型藥物考察不同骨架材料的緩釋效果。藥物溶解度是制備緩釋片時應最先考慮的因素，設計水溶性藥物的緩釋片時，要解決的主要問題是避免突釋，獲得平穩的血藥濃度。文中6 種骨架材料2 h 的累積釋放度為25.8%～41.6%，均有效避免了突釋。其中親水凝膠HPMC K100M和NaAlg 420骨架因表層形成水化凝膠層，避免突釋的效果比較明顯，文中處方工藝條件下2 h的累積釋放度分別為25.8%和31.1%，這與不同骨架的釋藥機制相關。

相比較而言，親水性骨架片是最常用的口服緩釋系統，因為對很多藥物而言，將其制備成親水性骨架片都能獲得所期望的釋放曲線、配方的粗放性、成本效益較優的制備方法和眾多聚合物的法規許可性。本文對比了不同類型的骨架材料，也探索了部分材料的非常規制備方法，認為親水凝膠骨架片雖然具備上述優點，但藥物殘留于骨架中無法釋放的比例相對要高些。

3.5 其他

COH 與SARg 作為蠟質溶蝕骨架，除常規的溶劑蒸發法、熔融法、高溫制粒法3 種需加熱的制備方法之外，本文證明其亦適用于濕法制粒壓片工藝和全粉末直壓工藝，但不同制備方法的釋放曲線會有所變化。Kollidon SR對于水溶性鹽酸維拉帕米的緩釋效果不佳，需要添加HPMC K100M 來實現緩釋。無論內加還是外加，EC M70 均不適合于濕法制粒，可以考慮干法制粒或全粉末直壓工藝。

我國緩釋控釋制劑的開發研究起步于80 年代中后期，近十年發展比較迅速，而新輔料的研究和應用，在促進緩控釋制劑的發展中起著舉足輕重的作用。考慮緩釋制劑生產的可操作性，成熟的工藝應具有良好的重現性、穩定性和質量均一性，應以嚴格的經過驗證的操作規程及中控手段來實現而不是強調操作技巧來控制。本文在考察各緩釋骨架片的處方工藝過程中，均充分考慮到其放大生產的可行性，為水溶性藥物選擇不同的骨架材料制備緩釋片提供了一定的參考，有助于合理設計和預測骨架系統中水溶性藥物的釋放速度，使其最終達到臨床需要的體外釋藥行為。

[1]王玉鵬，趙麗華，胡容峰.緩釋骨架材料在藥物制劑中的應用[J].中國藥房，2007，18（25）：1 987.

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：二部[S].2010年版.北京：中國醫藥科技出版社，2010：780.

[3]方平飛，趙緒元，李煥德，等.時間因素對蠟質骨架型緩釋片釋放度的影響研究[J].中南藥學，2004，2（1）：23.

[4]王博，張來華，李苑新，朱盛山.親水凝膠骨架緩釋片釋藥機制評價方法的研究進展[J].中國醫藥工業雜志，2009，40（10）：782.