成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子15與肝再生

李 佳(綜述)，彭 創(chuàng)(審校)

(1.南華大學(xué),湖南 衡陽(yáng) 421000; 2.湖南省人民醫(yī)院肝膽外科,長(zhǎng)沙 410005)

適宜水平的膽汁酸可作為信號(hào)分子激活肝內(nèi)外相關(guān)受體，在肝再生中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用；反之，膽汁酸瘀滯可導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損害，抑制肝再生[1-2]。因此，肝切除術(shù)前對(duì)梗阻性黃疸進(jìn)行綜合治療，改善機(jī)體的膽汁酸代謝，促進(jìn)術(shù)后肝臟再生已成為研究熱點(diǎn)。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子15(fibroblast growth factor 15，F(xiàn)GF15)是代謝的關(guān)鍵調(diào)控因子之一，其直接或間接的促進(jìn)了肝臟的再生。

1 FGF15

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factors，F(xiàn)GFs)家族至少由23個(gè)成員組成，按種系和序列分為7個(gè)亞科[3]，F(xiàn)GFs成員通過(guò)與細(xì)胞膜表面的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblast growth factor receptors,FGFRs)結(jié)合，產(chǎn)生生物學(xué)作用。FGFRs家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4，其是由4個(gè)基因編碼的單通道跨膜酪氨酸激酶受體，F(xiàn)GFR1、FGFR2、FGFR3通過(guò)交替剪切，產(chǎn)生兩種異構(gòu)體，其具有不同的胞外結(jié)構(gòu)域和配體結(jié)合類(lèi)型，F(xiàn)GFR4則能在肝臟與FGF15特異性結(jié)合[4]。

FGFs通常與硫酸乙酰肝素多糖結(jié)合，在細(xì)胞外基質(zhì)激活受體，繼而受體二聚化和自身磷酸化，激活下游底物。內(nèi)分泌性的FGF15、FGF19(FGF15與FGF19由同源基因編碼，分別在鼠類(lèi)和人體表達(dá))、FGF21、FGF23與硫酸乙酰肝素多糖親和性低，能遠(yuǎn)離分泌細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)，以?xún)?nèi)分泌激素的形式廣泛作用于各種代謝過(guò)程。內(nèi)分泌FGFs進(jìn)入循環(huán)后，與高親和力的Klotho蛋白結(jié)合，激活受體[5]，因此內(nèi)分泌性FGFs的作用部位與Klotho蛋白分布直接相關(guān)。

Klotho蛋白包括α-Klotho、β-Klotho及l(fā)actase-like[6]。Klotho蛋白的表達(dá)有組織特異性，β-Klotho主要表達(dá)于肝臟、膽囊、結(jié)腸、胰腺，而FGFR4主要表達(dá)于肝臟、腎臟、腎上腺及肺等[7]。β-Klotho與FGFR4都在肝臟高表達(dá)，而FGF15/19 能特異性激活FGFR4與β-Klotho的復(fù)合物[8]。……