糖尿病的辨證藥動學研究

馬 佳,黃 芳

(中國藥科大學 中藥藥理教研室，江蘇 南京 )

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糖尿病的辨證藥動學研究

馬 佳,黃 芳*

(中國藥科大學 中藥藥理教研室，江蘇 南京 )

為論證“辨證藥動學”理論對指導糖尿病臨床用藥的有效性，對“辨證藥動學”理論的提出背景、特點加以概述，研究在該理論指導下藥物在糖尿病病理狀態的藥動學變化，說明采用辨證藥動學理論研究改善糖尿病藥物的重要意義。

糖尿??； 辨證藥動學； 脾主運化； 血瘀證； 胃排空延遲

1 辨證藥動學

近幾十年來，中藥藥代動力學研究主要遵循著闡明單體或復方在體內的動態變化規律，雖然取得不少成果，但是這樣的研究僅利用了現代理論和技術，而忽略了中醫辨證施治的經典理論，缺乏符合中藥自身特征的藥代動力學研究與評價技術體系，使得中藥藥動學研究受到限制。20世紀90年代初，黃熙等[1]學者提出“辨證藥動學”理論。該理論指同一藥物在不同證者體內的藥動學參數有顯著差異，這種差異與藥物的療效或毒副作用相關，經過辨證施治后，這種差異會減弱或消失。該理論研究的藥物，既可以是中藥、中藥單體或中藥復方，也可以是西藥、或中西藥結合。

該理論一方面以千百年積累下來的中醫藥理論為指導，體現整體觀念和辨證論治兩特點，是中醫思想中“辨證論治”的科學延伸。它認為機體一旦某一局部發生病變，不僅導致該部位功能障礙，還將影響相關部分甚至整體功能失調。它闡明機體在不同病理情況下(證不同)，對藥物的吸收、分布、代謝、排泄有差異。另一方面它將中醫理論和現代科學相結合，用特別的方法對中藥進行研究。其中脾虛、血瘀證的研究為該理論奠定了基礎。例如，川芎嗪在脾虛狀態下大鼠體內的藥動學參數會發生顯著變化，用四君子湯治療后可以恢復川芎嗪在大鼠體內的藥動學變化[2]。有學者證實，血瘀證病理原因是血液流變學和血液動力學障礙，這種差別能夠影響活血化瘀藥的療效甚至產生毒副作用。研究人員發現，給正常及急性局部血瘀證犬靜注磷酸四甲基吡嗪后，由于急性局部血瘀證犬因冠脈血流量顯著減少，進而影響心輸出量，最終導致體內磷酸四甲基吡嗪的藥動學參數與空白犬相比有顯著性差異[3]。

2 糖尿病辨證藥動學

流行病學研究顯示，目前全球糖尿病患者約有2.85億。糖尿病及其并發癥已經嚴重威脅到人類健康，對該疾病的防治已經成為中西醫研究的熱點。筆者將從以下方面說明用“辨證藥動學”指導糖尿病藥物臨床用藥的合理性。從藥動學角度提供科學理論依據，以便更好地指導臨床糖尿病藥物的使用。

2.1 糖尿病引起胃排空延遲

由于胃排空參加了許多疾病的病理生理過程，它已成為干預藥物代謝不可缺少的過程之一。數據顯示30%～50%的糖尿病人都會伴隨胃排空延遲，研究表明糖尿病患者胃排空與自主神經病變密切相關。此外，胃排空率與血液中的葡萄糖濃度成反比，短期內血糖急劇升高，可能通過抑制胃組織中胃促生長素的表達來參與胃排空延遲，血糖降低可促進胃排空[4]。

2.2 糖尿病導致脾虛

糖尿病屬消渴病范疇，許多醫學家認為，糖尿病的發病原因與脾氣虛弱相關。一方面，糖尿病的發生(主要指2型糖尿病)與患者飲食不節情緒失調有關，糖尿病日久或遷延失治，脾胃受損，肝氣橫逆犯脾，肝脾不和，氣機郁滯。臨床觀察有較多患者起初表現為“三多一少”癥狀，隨病情反復以后，“久病致虛”癥狀轉而以脾虛氣弱表現為主[5]?，F代醫學認為，胰腺既能夠分泌具有多種消化酶(如胰蛋白酶)的胰液，也能夠分泌參與機體物質代謝的主要激素(胰島素等)。胰島素對維持機體血糖平衡，參與機體糖類蛋白質以及脂肪代謝和轉化起到重要作用。中醫理論認為脾主運化，強調的是具有運化功能的器官，顯然也包括胰腺功能。脾虛則胰功能會受到影響。

2.3 糖尿病血瘀證表征

血瘀證在糖尿病患者中具有普遍性。其形成主要與微循環異常、血液流變學和血流動力學、血栓形成等病理變化有關[6]。有學者認為，大多數糖尿病慢性并發癥的發病基礎是微循環障礙，尤其以糖尿病腎病和視網膜病變為典型代表。從血液流變學異常來看，宏觀上糖尿病患者血液黏度、血管壁壓力和微血管舒張程度等均有異常，微觀上紅細胞變形能力、聚集性以及電荷水平也有異常[7]。糖尿病病理狀態下，凝血和抗凝功能的失常以及微血栓形成與糖尿病血瘀密切相關。已有研究證明，血瘀動物模型存在血流動力學障礙，能導致腸道菌群紊亂，胃腸動力障礙，進而影響藥物在其體內的藥動學特征[8]。

2.4 基于“辨證藥動學”理論選擇糖尿病治療藥物

由于胃腸動力學、脾虛、血瘀等研究為辨證藥動學奠定了基礎，及已有糖尿病在胃腸動力學、脾虛和血瘀方面的研究，說明可用辨證藥動學理論指導糖尿病的治療。

已有不少學者在“辨證藥動學”理論的指導下，探索出一些關于治療糖尿病的藥物及單體。有學者通過用黃連提取物灌胃后，比較糖尿病大鼠和正常大鼠的藥動學行為，認為5種生物堿在糖尿病體內的吸收、分布、代謝和排泄過程中一個或多個環節受到影響，提高了其體內生物利用度，有利于其治療作用的發揮[9]。又一研究發現，由于糖尿病大鼠體內β-葡萄糖醛酸酶活性的增加導致2型糖尿病大鼠口服黃芩提取物后，該提取物的藥動學參數改變，這種改變預示著該提取物在2型糖尿病大鼠中生物利用度更高，從而說明黃芩的使用可以改善糖尿病[10]。另外，有實驗證明，在糖尿病病理狀態下，一些功能蛋白(如p-糖蛋白、代謝酶)的改變，使糖尿病大鼠對從地黃、玄參中提取的梓醇和瓜鉤草苷的生物利用度增加。以上說明病理狀態下藥物藥代動力學的研究可以為藥物的臨床使用提供理論依據[11]。

3 結語

通過對辨證藥動學理論的論證以及分析糖尿病滿足該理論的特點，并且結合科學實驗結果，我們可把“辨證藥動學”這一理論運用到尋找治療糖尿病藥物的過程中，這不僅具備了中醫藥理論中辨證論治的特點，而且結合了現代醫藥研究手段，用定性定量的方法詮釋中藥。一方面能為研究者提供治療糖尿病藥物的理論線索，另一方面預示著研究道路的復雜多樣性，需要更多研究人員的堅持探索。

[1] 黃熙,陳可冀.“證治藥動學”新假說的理論與實踐[J].中醫雜志，1997(9)：45-47.

[2] 任平,黃熙.四君子湯對脾虛大鼠胃動素及川芎嗪藥物動力學特征的影響[J].中國中西醫結合雜志，1997( 17): 45-47.

[3] 樊亞萱,文愛東,黃熙，等.正常及急性局部血瘀癥犬動物模型靜注磷酸四甲基吡嗪的藥動學[J].第四軍醫大學學報，1995(2)：6.

[4] HOROWITZ M, WISHART JM, JONES KL, et al. Gastric emptying in diabetes: an overview [J]. Diabetic medicine: a journal of the British Diabetic Association，1996(13): 16-22.

[5] 張凌志.試論糖尿病脾虛濕滯證[J].北京中醫藥大學學報，2002(25): 71-72.

[6] 陳利國,馬民,屈援，等.糖尿病血瘀證研究進展[J].中華中醫藥雜志，2005，20(1)：14-16.

[7] 施賽珠, 張茂華.宏觀與微觀相結合研究糖尿病血瘀證[J].中醫雜志，1997(8):233-235.

[8] 黃熙,臧益民,牛國保.“血瘀證治藥動學”新假說[J].心功能雜志，1994(6):243.

[9] 俞森,俞蘊莉,盧守四，等.黃連中5種小檗堿型生物堿在糖尿病大鼠體內的藥動學[J].中國藥科大學學報，2009，39(5)：26-29.

[10] DENG Y-X, SHI Q-Z, CHEN B, et al. Comparative pharmacokinetics of baicalin in normal and the type 2 diabetic rats after oral administration of the Radix scutellariae extract [J]. Fitoterapia，2012(83):1435-1442.

[11] FENG Y, LIU Z, PENG Y, et al. Validated LC-MS method for simultaneous quantitation of catalpol and harpagide in rat plasma: application to a comparative pharmacokinetic study in normal and diabetic rats after oral administration of Zeng-Ye-Decoction [J]. Biomedical Chromatography，2013(27):1503-1510.

(責任編輯：余 婷)

2014-03-03

馬佳(1988-)，女，回族，中國藥科大學碩士研究生，研究方向為中藥藥物代謝動力學。

R587.1

A

1673-2197(2014)11-0056-01