治療黑色素瘤新藥
——Tafinlar

王麗君，王 真

（山東宏濟堂制藥集團有限公司，山東濟南250010）

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治療黑色素瘤新藥
——Tafinlar

王麗君，王 真

（山東宏濟堂制藥集團有限公司，山東濟南250010）

英國公司葛蘭素史克（GSK）2013年5月29日宣布，黑色素瘤新藥Tafinlar（dabrafenib）獲得了FDA的批準。TAFINLAR為BRAF抑制劑，作為一種單藥口服膠囊，適用于攜帶BRAF V600E突變的手術不可切除性黑色素瘤或轉移性黑色素瘤成人患者的治療。

英文名：Dabrafenib

中文名：達拉菲尼

商品名：Tafinlar

英文化學名：N－［3－［5－（2－Amino－4－pyrimidinyl）－2－（tert－butyl）－4－thiazolyl］－2－fluorophenyl］－2，6－difluorobenzenesulfonamide

中文化學名：N－［3－［5－（2－氨基－4－嘧啶基）－2－（叔丁基）－4－噻唑基］－2－氟苯基］－2，6－二氟苯磺酰胺

分子式：C23H20F3N5O2S2

分子結構：

1 作用機理

達拉菲尼為環吡酮胺（BRAF）激酶部分突變株的抑制劑，對BRAF V600E、BRAF V600K和BRAF V600D酶的體外半抑制濃度（IC50）分別為0.65，0.5和1.84 nM。達拉菲尼也是野生型BRAF和CRAF激酶抑制劑，對應的IC50分別為3.2和5.0 nM，對SIK1、NEK11和LIMK1激酶等亦有較高的抑制濃度。一些BRAF基因變異（包括導致BRAF V600E酶出現的基因變異）可導致結構性激活可激發腫瘤細胞生長的BRAF激酶。達拉菲尼在體內和體外均具有抑制BRAF V600突變陽性的黑色素瘤細胞生長。

2 藥代動力學

2.1 吸收 口服用藥后，中位達峰時間（Tmax）為2 h。口服達拉菲尼的平均絕對生物利用度為95%。單劑量用藥12～300 mg范圍內，達拉菲尼暴露量（血藥峰濃度，Cmax和血藥曲線下面積，AUC）具有劑量依賴性，但是低于同劑量每日兩次用藥，劑量依賴性的達拉菲尼暴露量。達拉菲尼150 mg每日兩次重復用藥后，平均蓄積率為0.73，穩態下，個體間的AUC變異率為38%。與快代謝人群相比，肥胖人群服用達拉菲尼后，Cmax和AUC分別下降51%和31%，平均Tmax延后3.6 h。

2.2 分布 達拉菲尼血漿蛋白結合率為99.7%，表觀分布容積為70.2 L。

2.3 代謝 達拉菲尼主要通過肝藥酶CYP2C8和CYP3A4轉化為羥化達拉菲尼，羥化達拉菲尼可進一步被CYP3A4氧化為羧基達拉菲尼，進而通過膽汁和尿液排出體外。羧基達拉菲尼脫羰基形成去甲基達拉菲尼；去甲基達拉菲尼可在腸道被重吸收。去甲基達拉菲尼進一步被CYP3A4肝藥酶代謝為氧化產物。羥化達拉菲尼和達拉菲尼的終末半衰期均為10 h，代謝產物羧基達拉菲尼和去甲基達拉菲尼的半衰期為21～22 h。重復給藥時，平均代謝產物－母藥AUC比值在羥化－，羧基－，去甲基－分別為0.9、11和0.7。基于系統暴露、相對效價和藥動學特點，可以認為羥化達拉菲尼和去甲基達拉菲尼是達拉菲尼發揮臨床治療作用的活性物質。

2.4 消除 口服達拉菲尼的終末半衰期為8 h。達拉菲尼單劑量用藥的表觀清除率為17.0 L·h－1，每天2次用藥，連續給予2周達拉菲尼，這時的表觀清除率為34.4 L·h－1。根據放射同位素得到的數據顯示，所有代謝產物由71%通過糞便排出，23%通過尿液排出體外。

2.5 藥物相互作用 達拉菲尼為肝藥酶CYP3A4和CYP2C8的作用底物，羥化達拉菲尼和羧基達拉菲尼為CYP3A4的作用底物。體外研究中，達拉菲尼是人P－糖蛋白（P－glycoprotein，Pgp）和乳腺癌對偶蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）的作用底物。在人體肝細胞里，達拉菲尼可劑量依賴性誘導CYP2B6和CYP3A4 mRNA表達增加（可達對照組的32倍），體內對CYP3A4具有中度誘導作用。體外研究中，達拉菲尼及其代謝產物（羥化－，羧基

－，去甲基－）為有機陰離子轉運多肽OATP1B1，OATP1B3，

OAT1和OAT3的抑制劑；同時為BCRP的中度抑制劑。

3 動物毒理學與藥理學

3.1 致癌、致畸和致突變效應 達拉菲尼未進行致癌性研究。臨床研究顯示，達拉菲尼能增加皮膚鱗狀細胞癌變的風險。體外細菌回復試驗（Ames test）和小鼠淋巴瘤測定顯示，達拉菲尼無致突變效應。大鼠骨髓細胞微核試驗顯示達拉菲尼為致畸效應。

雌性小鼠生殖能力與胚胎存活數研究中，給予20 mg·kg－1·d－1（根據AUC計算，此劑量相當于臨床推薦劑量）或以上劑量時，小鼠生殖能力降低；給予300 mg·kg－1·d－1（根據AUC計算，相當于臨床推薦劑量時的3倍），小鼠生殖能力降低；懷孕雌性小鼠卵黃體數減少。

達拉菲尼對雄性生育能力影響的研究未進行，但是，在連續用藥研究中，分別給予相當于臨床推薦劑量或三倍臨床推薦劑量情況下，達拉菲尼可有使大鼠或犬雙側睪丸退化或衰竭的作用。

3.2 臨床前毒理學／藥理學研究 給予50 mg·kg－1·d－1（根據AUC計算，大約相當于臨床推薦劑量時的5倍）或以上劑量，用藥至4周時，犬出現心血管不良反應。這類不良反應包括冠脈退變／梗死和出血，心臟房室瓣膜肥大／出血。

4 臨床研究

一項多國家、多中心、隨機（3∶1）、開放、陽性對照試驗，對達拉菲尼的安全性和有效性進行了評估，本試驗共納入250例未經過前期治療BRAF V600E突變陽性、未切除或轉移性黑色素瘤患者。任何經過BRAF抑制劑或MEK抑制劑治療的患者排除在外。患者隨機分為兩組：達拉菲尼組（n＝187）每日150 mg，分兩次口服；達卡巴嗪組（n＝63）每3周一次，按1 000 mg·m－2靜脈給藥。所有患者按腫瘤非切除狀態III級［局部結節或正在發生轉移，M1a：遠處皮膚、皮下或轉移性結節，或M1b：肺轉移vs M1c：黑色素瘤（所有其他出現內臟轉移或血清LDH升高者）］為基線進行分層。本研究的主要評價終點為經研究人員確認的無進展生存率（PFs）。另外，一個獨立的放射學審查委員會（IRRC）通過預先確認的支持性分析結果如PFS，確認的客觀反應率（ORR）及反應期等進行治療的有效性評估。

納入試驗的患者中位年齡為52歲，主要為男性（60%）、白人（99%）、ECOG評分0分（67%）、M1c期（66%）、LDH正常（62%）。所有患者的BRAF V600E變異腫瘤組織均在集中的試驗點通過臨床分析確認。243例患者（97%）的腫瘤組織采用FDA認可的診斷指南（THxID－BRAF分析）進行回顧性確認見表1，圖1。

5 規格與劑量

Tafinlar為膠囊劑型，口服用藥，上市有50 mg和75 mg兩個規格。每50 mg制劑中含有59.25 mg的硫酸達拉菲尼（相當于50 mg的達拉菲尼），每75 mg制劑中含有88.88 mg的硫酸達拉菲尼（相當于75 mg的達拉菲尼）。

劑量和給藥方法：①開始用Tafinlar治療前確證在腫瘤標本中存在BRAFV600E突變；②推薦劑量150 mg·d－1，分2次口服，餐前至少1 h或餐后至少2 h服用。

表1 研究人員確認的無進展生存率（基于CTA）

圖1 研究人員確認的無進展生存率Kaplan－Meier曲線（基于CTA的意向性治療人群）

6 適應證

Tafinlar是一種激酶抑制劑，適用于有不能切除或轉移的BRAF V600E突變（FDA批準監測方法確認）的黑色素瘤患者的治療。

使用限制：Tafinlar不適用于有野生型BRAF黑色素瘤患者的治療。

7 不良反應

對Tafinlar最常見不良反應（≥20%）是角化過度、頭痛、發熱、關節炎、乳頭狀瘤、脫發和掌跖紅腫疼痛綜合征（PPES）。

8 警告和注意事項

①新原發性皮膚惡性病：開始治療前、治療時每3個月和停止Tafinlar后直至6個月進行皮膚學評價；②在BRAF野生型黑色素瘤中促腫瘤：用BRAF抑制劑可能發生細胞增殖增加；③嚴重發熱性藥物反應：出現發熱≥101.3°F（38.5℃）或發生并發發熱立即停用Tafinlar；④高血糖：糖尿病或高血糖患者應監測血糖水平；⑤葡萄膜炎和虹膜炎：常規監測患者視力癥狀；⑥葡萄糖－6磷酸脫氫酶缺乏：嚴密監測溶血性貧血；⑦胚胎胎兒毒性：可能致胎兒危害。

R979.1

A

2095－5375（2014）01－0061－002

王麗君，女，研究方向：藥品檢驗，E－mail：281960430＠qq.com