2013年山東省新修訂藥品GMP認證檢查情況分析

韓 瑩，許 丹

（山東省藥品審評認證中心，山東濟南250013）

·工業藥學·

2013年山東省新修訂藥品GMP認證檢查情況分析

韓 瑩，許 丹

（山東省藥品審評認證中心，山東濟南250013）

國家于2011年3月1日正式頒布實施《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》，并給予制藥企業五年的過渡期。從本年度（2012年11月－2013年10月）的檢查情況看，企業在執行新版GMP規范過程中尚存一定不足。本次調研旨在通過對本年度檢查缺陷項目的調查、分析，并與上一年度檢查情況對比，及時發現實施新修訂藥品GMP的企業出現的共性缺陷問題，為藥品監管系統制定針對性的監管措施，科學的進行質量風險評估，為藥品生產企業更加規范的執行實施新版GMP規范提供技術依據。

藥品；GMP認證；2010年修訂；缺陷項目

國家于2011年3月1日正式頒布實施《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》，并給予制藥企業五年的過渡期［1］。自2012年11月1日至2013年10月30日山東省內共完成104家／次新版藥品GMP認證檢查。檢查缺陷項目情況匯總分析如下。

1 本年度新版GMP實施情況

1.1 檢查企業數量 從2012年11月1日截至2013年10月30日山東省內共完成104家／次新版藥品GMP認證檢查。104家／次現場檢查共涉及86家企業（有1家企業5次申請，3家企業3次申請，8家企業2次申請）。

1.2 涉及劑型 涉及劑型22個，包括口服固體制劑（片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、膠劑、滴丸劑）、原料藥（含無菌原料藥）、口服溶液制劑（干混懸劑、糖漿劑、口服液、合劑）、外用制劑（噴霧劑、洗劑、軟膏劑、乳膏劑、栓劑、凝膠劑、滴眼劑）、中藥飲片、醫用氧、散劑、煎膏劑。其中涉及口服固體制劑新版認證企業92家／次、原料藥60家／次、口服溶液制劑19家／次、外用制劑18家／次、中藥飲片15家／次、醫用氧7家／次、散劑6家／次、煎膏劑3家／次。

1.3 分布地區 86家企業分布于山東省內16個市，其中濟寧12家，青島11家，濟南、濰坊各10家，臨沂、淄博、威海各7家，德州5家，棗莊、菏澤、聊城、煙臺各3家，萊蕪2家，泰安、日照、濱州各1家。

1.4 現場檢查缺陷項目分類 經對檢查組提交中心的現場檢查報告審核確認，104家／次現場檢查合計發現缺陷1 069項，其中嚴重缺陷0項、主要缺陷39項、一般缺陷1 030項，缺陷項目平均每次10.3項。104家／次企業缺陷項目匯總分類見表1。

上述現場檢查發現的1 069條缺陷項，共涉及規范內容215條，其中出現6次以上（含6次）的缺陷內容共有50條，合計712項，占檢查發現總缺陷項目數的66.6%。高頻次缺陷項目（≥6）具體情況見表2。

表1 本年度GMP（2010年修訂）缺陷項目出現的數量

2 現場檢查突出共性缺陷項目分析

通過以上缺陷項目的分析，我們發現主要缺陷為質量風險管理（第15條）、企業人員培訓（第27條）、偏差處理（第250條）。這些缺陷項目多集中在質量方面，企業在該項目出現缺陷，會對產品質量產生潛在影響［2］。因此在該缺陷項目需要引起監管系統和制藥企業的足夠重視。

同時，一般缺陷出現頻次較高的分別為機構與人員、設備、文件管理、質量控制與質量保證，具體分析如下。

2.1 機構與人員 新版GMP中本章節共有條款22條，現場檢查發現缺陷項目所涉及的條款有14條，其中出現頻次較高的缺陷項目內容涉及條款為第27條（59次）。主要缺陷項目涉及的條款也是第27條。主要存在問題有：與藥品生產、質量有關人員的培訓不夠。分析其原因在于，企業雖然對于崗位人員進行理論培訓和崗位培訓，其培訓情況往往不能得到很好的評估。同時，企業培訓時間多為半天，培訓力度不夠。

2.2 設備 新版GMP中本章節共有條款31條，現場檢查發現缺陷項目所涉及的條款有24條，其中出現頻次較高的缺陷項目內容涉及的條款為第80條（19次）、第86條（25次）、第87條（20次），主要缺陷項目涉及的條款分別為第71條、第98條，存在問題如下。

2.2.1 企業缺少設備的預防性維護計劃和操作規程 如企業設備雖然配有使用記錄，但是經常缺少設備的維護和維修記錄。稱量的天平也缺少使用的起始時間記錄。

2.2.2 生產設備缺少明確的狀態標識 如正在生產的設備缺少內容物的名稱、規格、批號。清潔狀態標示未標明，缺少清潔日期、清潔有效期。

2.3 文件管理 新版GMP中本章節共有條款34條，現場檢查發現缺陷項目所涉及的條款有23條，其中出現頻次較高的缺陷項目內容涉及的條款為第159條（18次）、第170條（24次）、第174條（17次）、第175條（28次）。主要存在問題有：文件制定不合理、不完整，可操作性不強，缺少詳細的生產步驟和工藝參數說明；文件復制、銷毀未按規定程序管理；文件未按文件管理規定進行文件編號。記錄填寫不規范，如涂改不規范，內容填寫不規范，監控、檢驗原始記錄未簽名；批生產記錄內容不完整，缺少生產工藝的具體參數和控制范圍等。

表2 本年度GMP（2010年修訂）高頻次缺陷項目（≥6）統計

2.4 質量控制與質量保證 新版GMP中本章節共有條款61條，現場檢查發現缺陷項目所涉及的條款有38條，其中出現頻次較高的缺陷項目涉及條款為第223條（32次）、第226條（39次）；主要缺陷項目內容涉及的條款分別為第224條、第226條、第230條、第242條、第249條、第250條。主要存在問題有：①檢驗所用的試液和培養基缺少配制批號；②對照品或標準品缺少來源和批號；③留樣不能夠代表被取樣批次的物料或產品；④企業對部分OOS未進行徹底調查或未采取有效的糾正預防措施；⑤偏差調查不全面，未對產品進行額外的檢驗以及對產品有效期的影響進行評估；⑥未對主要偏差啟動糾正預防措施（CAPA）。

總之，對于主要缺陷項目需要引起藥監系統和制藥企業的高度重視，藥品質量方面的缺陷問題不容忽視。同時，針對有共性的一般缺陷項目，需要結合企業自身的特點有針對性地制定整改措施，使得藥品質量更加安全、可控。

3 2012、2013年度新版GMP檢查中缺陷項目對比分析

3.1 認證企業和缺陷項目總體情況對比 經對現場檢查報告審核，上一年度（2011年6月1日－2012年10月30日）共有52次新版GMP現場檢查，涉及申請新版認證的企業有41家；而本年度（2012年11月1日－2013年10月30日）共有104次新版GMP現場檢查，涉及申請新版認證的企業有86家，是上一年度的兩倍。在申請認證的劑型方面上，上一年度申請新版GMP認證涉及的劑型有19個，其中申請次數最多的劑型是原料藥（29家／次）；而本年度申請新版GMP認證涉及的劑型有22個，其中申請次數最多的劑型是口服固體制劑（89家／次）。在申請企業地區分布方面上，上一年度申請新版認證的41家企業分布于山東省的12個區市，其中最多是濟南市（7家），而本年度申請新版認證的86家企業，分布于除東營市以外的山東省的16個市區，其中最多的是濟寧市（12家）。可見，隨著98版GMP認證證書的到期，申請新版GMP認證的企業無論是在申請認證劑型的數量上還是申請企業數量上，本年度都有明顯的增加。

本年度現場檢查合計發現缺陷1 069項，其中嚴重缺陷0項；主要缺陷39項；一般缺陷1 030項。其中出現6次以上（含6次）的高頻率缺陷內容共有50條，合計712項，占檢查發現總缺陷項目數的66.6%。而上一年度現場檢查合計發現缺陷556項，其中嚴重缺陷0項；主要缺陷23項；一般缺陷533項。其中出現6次以上（含6次）的缺陷內容共有26條，合計270項，只占檢查發現總缺陷項目數的48.6%。通過兩個年度高頻次缺陷項目（≥6）對比，發現本年度比例提高了18%。這說明不同企業檢查中發現的缺陷項目出現明顯的集中趨勢，出現共性缺陷項目的企業明顯增多。這說明從新版GMP實施以來，企業通過對其不斷的加強學習、認識、執行，自身有著不斷的改進和提高。

3.2 檢查缺陷項目所占比例的對比情況 見圖1。

圖1 兩年度GMP（2010年修訂）缺陷項目所占百分比例的對比（%）

經過圖1中對具體的缺陷項目數量對比發現，通過藥監系統的日常監管和督促、各級檢察員的業務指導、企業對新版法規的不斷學習和自身改進，本年度GMP檢查中十三大類缺陷項目有七類缺陷項目出現比例有明顯地減少（“質量管理”、“廠房與設施”、“物料與產品”、“確認與驗證”、“文件管理”、“生產管理”、“自檢”）。其中在“廠房與設施”缺陷項目中由上一年度的14.4%下降到8.6%，下降幅度為40.3%。企業在生產區和倉儲區空間布局（第47條）、空氣凈化系統（第48條）、產塵操作間避免粉塵擴散（第53條）、倉儲區的通風和照明（第58條）等方面更加的符合新版GMP規范性要求。特別是上一年度檢查中企業沒有設置專門儀器室的現象（第65條），在本年度檢查中沒有發現。說明企業的“硬件系統”取得了較為顯著的提升。

但是在“機構與人員”、“設備”、“質量控制與質量保證”、“委托生產與委托檢驗”、“產品與召回”、“附錄”6項中本年度檢查中出現的缺陷項目數略有增加。特別是在“質量控制與質量管理”上缺陷項目提高了4.5%。增加的缺陷項目主要集中在企業質量控制的文件不規范（第221條）、留樣未能夠代表取樣批次（第222條）、對照品未有適當的標識和開啟時間的記錄（第227條）、企業缺少偏差記錄（第250條）、對供應商的評估缺少操作規程（第256條）。相比上一年度的檢查工作，這些增加的缺陷項目需要更加值得監管部門和制藥企業關注。

4 對做好今后GMP認證檢查工作的建議

通過以上對新版GMP規范實施以來兩個年度缺陷項目數量情況對比，可以看出制藥企業對于新版GMP規范實施既存在進步，同時又有不足的地方。每一個新規范的實施必然會帶來企業相應的“適應周期”［3］。如何縮短對新法規的適應周期，實現藥品生產的安全、可控的目標，需要在以下方面提高關注。

4.1 作為企業整個生產環節中的第一關鍵要素“人”，值得高度關注。企業人員的素質得益于定期的培訓。藥品生產企業人員的培訓不僅需要集中在企業法定代表人和負責人，更應該到每一位崗位操作員工。同時，注意培訓內容和方式的多樣性，要對培訓效果的有效性進行評估。

4.2 企業通過對缺陷項目的關注，實施有針對性的解決方案。同時，企業需要以易發、多發的缺陷項目為戒，以此作為自檢的有效工具，加強內部管理，提高企業自身水平和能力。

4.3 監管系統需要加強GMP檢查員業務培訓。通過組織培訓，共同探討解決平常檢查時遇到的共性問題，統一檢查企業的標準和尺度。

4.4 監管系統需要在今后的工作中對易發、多發的共性缺陷項目加大監督力度。結合本省企業的特點，提高對新版GMP法規的認識理解，提高監督管理水平。

總之，通過監管部門和藥品生產企業的共同努力，使藥品GMP認證檢查工作走上“規范、高效、廉潔”的模式，使企業能夠更好的良性運作，構建一個和諧的藥品環境，保證百姓用藥安全、有效。

［1］中華人民共和國衛生部.藥品生產質量管理規范（2010年修訂）［S］.衛生部令第79號，2011－1－17.

［2］國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南［M］.北京：中國醫藥科技出版社，2011.

［3］國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心.ICH質量管理文獻匯編［M］.北京：中國醫藥科技出版社，2010.

Analysis on the situation of revised drug GMP certification inspection for Shandong Province in 2013

HAN Ying，XU Dan
（Shandong Center for Drug Evaluation＆Certification，Jinan 250013，China）

Since March 1st in 2011，the Good Manufacturing Practice（revised 2010）had formally promulgated and implemented and also allowed a five－year transition period for pharmaceutical enterprises.In the analysis on the situation of the certification inspection from 2012.11 to 2013.10，there are some deficiencies for pharmaceutical enterprises in implementation ofnew revised drug GMP.This research aims to discover the common deficiencies of implementation in enterprises of revised drug GMP timely by compared the results of inspection in last two years.At the same time，the research provides the specific ideas and scientific assessmentofquality risks for drug regulatory system，also technical basis for pharmaceutical enterprises to carry out the new revised GMPmore normally.

Drug；GMP certification；2010 revision；Deficiency

R951

A

2095－5375（2014）02－0121－004

韓瑩，女，研究方向：GMP認證，E－mail：hanying＠sdfda.gov.cn