抗腫瘤原料藥車間空調系統的風險評估與控制

王惠萍

（南京制藥廠有限公司，江蘇南京210047）

0 引言

南京制藥廠的抗腫瘤原料藥車間按照規范要求，配置了相應生產區域，將其分為合成區和潔凈區。新版GMP與舊版相比，在潔凈級別劃分、潔凈區微生物指標確定以及對潔凈生產環境控制等方面提出了更高的要求。抗腫瘤車間潔凈區的空調系統選用HJ型水冷潔凈式恒溫恒濕空調機組，該機組由制冷系統、送風系統和電腦控制系統組成。

本文主要研究抗腫瘤原料藥車間潔凈廠房空調系統的工藝流程控制，并進行了分析評估，從而確保其能夠正常、穩定、節能地運行，潔凈區空氣環境的各項指標能夠達到設計的要求，符合相應的潔凈度要求（D級）及新版GMP要求，不會產生污染和交叉污染，確保用藥安全。

1 潔凈空調的技術原理

抗腫瘤原料藥車間的潔凈廠房通常采用潔凈空調技術控制工業廠房周圍的環境，工作原理為保障潔凈室內大氣處于正壓狀態，采用具有嚴格密封性的高效過濾器防止室外粒子進入室內，并及時排出已進入室內的粒子。工作人員和儀器設備在進入潔凈室內時必須經過除塵處理，室內的設備以及相關的線路管道和人員服裝都要定期除塵[1-3]。

2 抗腫瘤原料藥車間潔凈空調自控系統的特點

抗腫瘤原料藥車間潔凈空調自控系統的特點有：

（1）抗腫瘤原料藥車間潔凈室要求生物粒子和非生物粒子含量必須在要求的范圍內，因此空調系統產生的新風量比一般空調系統大。

（2）對潔凈室空氣進行循環過濾。為保證抗腫瘤原料藥車間的潔凈度符合D級潔凈區的標準，空調系統對空氣進行三級過濾，三級過濾產生的700～800Pa的阻力通常采用集中送風的方式進行消除。

（3）溫濕度的控制精度高。抗腫瘤原料藥對環境溫濕度的變化是很敏感的，在藥品生產過程中要對周圍環境的溫濕度進行嚴格地控制。

（4）潔凈度的控制精度高。隨著國家對藥品質量要求和藥品自身性能的不斷提高，對潔凈度的控制精度有了更高的標準。

（5）正負壓力控制嚴格。抗腫瘤藥為高活性類藥品，除需控制整個潔凈區內壓力相對與外界為正壓，保持相應的D級潔凈級別外，為防止藥物顆粒污染外界環境，人流、物流通道中向外界過渡的緩沖間相對于相鄰的房間還必須保持負壓[4-5]。

3 抗腫瘤原料藥車間空調系統的工藝流程

抗腫瘤車間的空氣凈化系統如圖1所示。抗腫瘤車間的空氣凈化系統以空氣作為空調氣源，經過初效過濾器除去大的懸浮物，再經過恒溫恒濕控制，經中效、高效過濾后至潔凈區，提供抗腫瘤凈化車間的男一更、女一更、男二更、女二更、手消毒間、除塵間、粉碎過篩間、門斗、離心間、真空干燥間、混勻間、內包材間、待檢間、中轉間、存放間、清洗間、緩沖間和過道的潔凈空氣，回風經過高效過濾后直排，不利用。

3.1 空調系統操作

為了確保抗腫瘤車間潔凈廠房空調系統能夠正常、穩定、節能地運行，空氣凈化系統的操作步驟如下：（1）檢查電源是否有電，電壓是否正常，電壓正常值應為380×（1±10%）V，若電壓不正常，則機組不能啟動。檢查冷水或蒸汽供應系統是否正常，檢查初、中效過濾器是否潔凈。（2）送風系統操作：啟動風機，啟動風機變頻器。（3）系統降溫除濕操作：啟動冷凍水泵，啟動制冷機組。每2h觀察冷凍水的供、回水溫度及壓力是否正常。（4）蒸汽加熱系統操作：打開蒸汽疏水旁通閥排放余水，在確認風機已啟動運行后，方可打開蒸汽閥對系統進行加熱。（5）熱水加熱系統操作：啟動熱水循環水泵，觀察水壓是否穩定，打開蒸汽疏水旁通閥排放余水，打開蒸汽調節閥的前后閥門，根據室內溫度及溫度變化情況在溫度控制儀上設定加熱溫度。（6）系統加濕操作：開啟蒸汽加濕器閥門，隨時觀察濕度情況，及時調整加濕器閥門。（7）溫濕度自動系統設定：設定溫度值23×（1±10%）℃及濕度值（55%±10%）即可。采用恒溫恒濕電腦控制器溫濕度的波動。

3.2 空調系統監測

空調操作人員每2h記錄1次蒸汽壓力、送、回風溫度及回風濕度數據、環境溫度及濕度數據，其中回風口溫度應在18～26℃，回風口濕度應在45%～65%，每天記錄初、中效壓差。

潔凈區工作人員在工作期間按要求監測潔凈區溫度（18～26℃）、相對濕度（45%～65%）及壓差（潔凈區高于非潔凈區10Pa，產塵、產濕的房間應保持相對負壓）。潔凈區檢測人員對潔凈區的溫度、濕度、換氣次數、壓差、懸浮粒子、沉降菌、照度、噪聲8項指標定期進行監測。

圖1 抗腫瘤車間空氣凈化系統

3.3 空調系統消毒

空調系統正常運行，每月進行臭氧消毒1次，消毒時間為2h。消毒前應通知車間消毒時間，消毒期間凈化區不得有人。消毒結束，系統正常運行0.5h后方可允許人員進入。

3.4 空調系統維護

當空調系統正常運行時，確保冷水或蒸汽供應系統正常；每2h觀察冷凍水的供、回水溫度及壓力是否正常，熱水循環水泵水壓是否穩定；定時檢查系統內的溫度、壓力等變化。風機、泵等軸承定期補充或更換潤滑油，保證皮帶松緊適宜。

當初、中效過濾袋壓差達初阻力2倍時，連續使用3個月后，在使用過程中發現壓差出現下降的情況視其為濾袋破損必須更換過濾器。高效過濾器一般應3～5年更換1次，高效過濾器檢測不合格時也需更換，抗腫瘤車間更換高效過濾器時操作人員應戴好防毒面具、帽子、手套，取下高效過濾器，立即將其裝入塑料袋中，扎口，隨固體廢料一起滅活處理。

新安裝的高效過濾器應進行檢測，正常使用，每年檢測1次。定期清除空調機組外表雜物和灰塵，并用抹布擦拭干凈，機組內部及傳熱管的清潔操作由機組制造企業專業人員進行或在其指導下進行。定期清洗恒溫恒濕機組回風空氣過濾網，以防灰塵堵塞；定期清洗電加濕器水箱中的水垢；定期擦試機身，機身上沾有腐蝕性物質時及時清除；開機前按要求檢查循環水水壓、水溫、制冷壓力，確保排氣截止閥為開啟狀態；壓力表、溫度計、水量調節閥等儀表每年校驗1次。

4 抗腫瘤空調系統的風險評估方法

對抗腫瘤原料藥車間空調系統進行風險評估所用的方法遵循因果關系圖（魚骨圖）以及失敗模式效果分析（FMEA）技術。FMEA風險等級判定如表1所示，FMEA將嚴重性、可能性、可測性分為3個等級，評分實行3分制，風險得分=嚴重性×可能性×可測性，該值越大，風險級別越高。

表1 FMEA風險等級判定

對空調系統的凈化流程及送風系統、操作使用的所有環節進行分析，通過魚骨圖（圖2）識別潛在的風險點。

圖2 潛在的風險點

5 抗腫瘤空調系統失敗模式和效果分析（FMEA）

5.1 法規要求

空調系統用于抗腫瘤車間潔凈區的空氣凈化，車間生產品種均為原料藥，潔凈級別為D級，符合工藝要求。抗腫瘤車間產品均為高活性化學藥品，空調凈化系統獨立排風，不重復利用，經高效過濾后進行直排。系統定期按文件進行溫度、濕度、換氣次數、壓差、懸浮粒子、沉降菌、照度、噪聲8項指標定期監測；對懸浮粒子、微生物水平設有警戒限度、糾偏限度；定期按要求對系統進行清潔、維護及消毒。

5.2 設備設施的符合性

5.2.1 空氣過濾系統

初效過濾器：G4；中效過濾器：F5；高效過濾器：規格H14；總送風量13000m3/h，能夠保證潔凈區各功能間換氣次數≥15次/h，潔凈區高于非潔凈區10Pa，產塵、產濕的房間應保持相對負壓。

5.2.2 恒溫恒濕及電腦控制系統

電腦程序控制系統采用恒溫恒濕電腦控制器，其程序調整控制壓縮機開、停及開停的臺數、電加熱器通、斷和通斷的組數以及加濕器的通斷。通過控制面板設定溫度和濕度，表冷段對空氣進行降溫除濕，加熱、加濕段利用蒸汽對空氣進行加熱、加濕來控制溫濕度的波動。

5.2.3 消毒滅菌設備

通過臭氧發生器產生臭氧，正常運行期間，每月進行臭氧消毒1次，消毒時間為2h。臭氧發生器發生量為50g/h/臺，抗腫瘤潔凈區在臭氧發生器工作1h后的環境臭氧濃度理論值為（50×1000）×（1－62.25%）/624＝30.3mg/m3，達到臭氧消毒濃度要求20mg/m3，作用30min，對自然菌的殺滅率達到90%以上。

5.2.4 送風及管道

送風風機定期維護，風管通過打膠及密封墊確保管道密封，不泄漏。

5.3 人員

崗位人員上崗前，除公司規定的上崗培訓外，必須進行空調系統操作規程、清潔維護規程的培訓，進入崗位后根據周期進行再培訓和考核，提高員工的意識、經驗和能力，以保證空調系統符合生產要求。

5.4 風險評估結論

從法規及質量風險管理的角度，對空調系統從用途、凈化工藝、設施和設備要求、人員操作方面進行評估，共分析18項具體的風險源，其中高級別風險1項，中級別風險2項，低級別風險11項，微小級別風險4項。風險分析的過程具體如表2所示。

表2 抗腫瘤車間空調系統失效模式效果分析矩陣（FMEA）分析評估表

6 風險控制

根據風險分析的結果，對中級別風險的2項、高級別風險的1項進行控制，以降低風險至可接受范圍內。對臭氧發生器按規定的消毒時間內發生的臭氧消毒效果進行驗證；對排風的高效過濾器每年檢漏，定期更換；細化崗位操作規程，取消空調系統中效的清洗，使文件操作性更強，防止人員誤操作。

風險控制完成情況及對已經確認的風險項目降低風險后的重新評估如表3所示。

表3 風險控制完成情況及對已經確認的風險項目降低風險后的重新評估表

根據風險評估結論，對空調系統存在的風險采取措施進行控制，降低風險后，空調系統的空氣凈化、輸送、消毒、維護、人員操作風險均在可接受范圍內。

7 結論

本文主要探討了抗腫瘤藥物車間空調系統的使用原理和工藝流程，提出了相應的操作參數：電壓正常值應為380×（1±10%）V，溫度值23×（1±10%）℃，濕度值55%±10%，回風口濕度在45%～65%，回風口溫度應在18～26℃，監測潔凈區溫度18～26℃，相對濕度為45%～65%，潔凈區壓差高于非潔凈區10Pa。提出遵循因果關系圖（魚骨圖）以及失敗模式效果分析（FMEA）技術進行空調系統存在的潛在風險評估的方法，并進行了相應的風險控制，實踐證明，使用效果達到了預期的要求。

［1］魏煒，虞世放.制藥車間的空調方式［J］.制冷空調，2004（6）

［2］高文君.制藥車間空調系統研究應用［J］.科技資訊，2012（27）

［3］趙榮義.空氣調節［M］.北京：中國建筑工業出版社，2003

［4］陸耀慶.實用供熱空調設計手冊［M］.北京：中國建筑工業出版社，2006

［5］GB50019—2003 采暖通風與空氣調節設計規范［S］