伊伐布雷定的研究進展

劉 杰

天津市薊縣人民醫院ICU 301900

心率的變化在心血管醫師的眼中至關重要，心率的增加是全因死亡率和心血管病病死率的獨立危險因素。目前控制心率的藥物β－受體阻滯劑及鈣拮抗劑的負性肌力作用、負性傳導作用使哮喘、低血壓及外周血管病患者的應用出現了禁忌，使心血管醫師的選擇受到了限制。而伊伐布雷定作為新生力量在減慢心率中起到了重要作用，現筆者就伊伐布雷定的作用機制、藥理特性、不良反應及藥物相互作用，基礎研究及臨床研究方面闡述如下。

1 概論

1.1 作用機制 在正常情況下，心臟的傳導系統有各自的自主節律，其中竇房結自主節律性最快，是心臟的主導節律，靜息電位時細胞處于超極化狀態，竇房結起搏細胞產生緩慢的舒張期去極化，這種狀態由4種離子流協同完成：鉀離子電流（Ik）、起搏電流（If）、L－鈣通道電流（IcaL）及T－鈣通道電流（IcaT），If電流是在超極化過程中被緩慢激活的內向鈉、鉀離子流，它決定著舒張期去極化曲線趨向于閾電位的斜率，抑制與連接動作電位的時間間隔。伊伐布雷定以劑量依賴方式抑制If電流減慢竇房結節律，從而減慢心率［1］。

1.2 藥理學特性 伊伐布雷定從藥效學和藥動學兩方面分析：它具有高度特異性抑制If離子流降低靜息心率和運動心率，而對心內傳導時間、心肌收縮力或心室復極化無影響，不干擾脂糖代謝。謝爽等［2］研究對中國健康受試者單次及連續服用伊伐布雷定后對心率及QTc間期的影響證實可以降低中國健康受試者的心率，且下降幅度具有劑量及時間依賴性，不改變PR間期、QRS時限、心房及房室結、希氏束和浦肯野纖維及心室的傳導性和不應期，但可以縮短QTc間期。因此具有增加心輸出量，降低心肌耗氧，增加冠狀動脈血流灌注，減少缺血性心肌頓抑，降低心室重構的作用。在禁食狀態下，伊伐布雷定口服吸收迅速，1h后達血藥濃度峰值，在肝腸發生首過效應，進食會延緩藥物吸收，使血漿暴露量增加20%～30%。本品半衰期為13h，腎清除率為70ml／min，總清除率為400ml／min。該藥大部分在肝臟中經CYP3A4氧化代謝，主要活性代謝物為N－去甲基衍生物（S－18982），代謝物隨糞便和尿排出，排出尿液中約占4%原藥［3］。賈艷艷等［4］研究30名健康受試者分別給予伊伐布雷定2.5mg、5mg、7.5mg后進行藥物濃度檢測發現2.5～7.5mg伊伐布雷定片在中國人群體內代謝呈線性動力學。

1.3 不良反應及藥物的相互作用 伊伐布雷定對心臟電生理參數的影響研究發現If通道也存在視網膜上，因此視覺反應為主要不良反應，它是劑量依賴性的可逆的，如視物模糊、幻視及視覺干擾等而停藥，但不影響正常生活。伊伐布雷定不能通過血腦屏障，因此對中樞神經系統的神經元和其他組織的If通道無影響［5］，也有個別報道伊伐布雷定會導致夢魘［6］。常見的不良反應還有竇性心動過緩、室性期前收縮、頭疼、頭昏、心悸、惡心、便秘、腹瀉、眩暈、呼吸困難等。

研究發現CYP3A4抑制劑和誘導劑顯著影響伊伐布雷定的藥動學：CYP3A4抑制劑能增加其血藥濃度，如酮康唑（200mg／d）和交沙霉素（1g／d）使其平均血漿暴露量增加7～8倍，因此與CYP3A4抑制劑如唑類抗真菌藥、大環內酯類抗生素合用增加伊伐布雷定的血藥濃度，應用時注意調整劑量［7］。而CYP3A4誘導劑則降低該藥的暴露量和活性［8］。臨床研究還發現本品與質子泵抑制劑、昔多芬、HMG－COA還原酶抑制劑、二氫吡啶類鈣拮抗劑、地戈辛、華法林等藥物無相互作用。

2 基礎研究進展

2.1 在動脈硬化早期形成階段，血管壁的炎癥反應是有單核細胞、巨噬細胞、CD4陽性淋巴細胞共同參與的［9］。有研究表明CD4陽性淋巴細胞聚集的減少能阻礙斑塊形成和病變進展［10］。Thomas等［11］發現伊伐布雷定是通過早期抑制趨化因子誘導的磷脂酰肌醇3－激酶活化來實現CD4陽性淋巴細胞的作用。伊伐布雷定抑制了小GTP酶Rac的激活和肌球蛋白氫鏈的磷酸化，減少f－肌動蛋白的形成和人細胞間黏附分子－3的易位，因此伊伐布雷定可能有調節早期動脈粥樣硬化形成的作用。

2.2 Ceconi等應用138只新西蘭成年雄性白鼠觀察伊伐布雷定對離體灌注的白鼠心臟誘導的心率減慢和心肌能量代謝、心臟高能磷酸鹽含量以及線粒體和呼吸功能的影響，發現伊伐布雷定對收縮壓和舒張壓無影響，從而證實它對心率的選擇性抑制。通過觀察在有氧灌注、低血流缺血情況下給予伊伐布雷定進行再灌注的心臟能量代謝，伊伐布雷定能改善缺血75min后再灌注后離體線粒體的所有功能參數，在整個灌注期間給予伊伐布雷定，并在灌注期間恢復缺血造成的損傷可以得到最佳保護。心肌灌注在舒張期，心率減慢時，舒張期在心動周期中比例更大。心率減慢可延長舒張期灌注時間增加冠脈血流，因此伊伐布雷定起到抗心肌缺血作用。

2.3 Vaillant等［12］在豬心肌缺血模型誘發心室顫動的研究中發現伊伐布雷定降低心率31%，提高心室顫動閾值2.9倍，心室顫動閾值的獲益是由于心率減慢和低氧區域明顯縮小，同時伊伐布雷定對心肌損傷減慢心率能預防缺血性心室顫動的發生而不影響心肌收縮力。

2.4 周娜丹等［13］研究伊伐布雷定對病毒性心肌炎小鼠的炎癥細胞因子的影響發現：伊伐布雷定具有和卡維地洛相似的減輕心肌炎小鼠的心肌炎癥損害的作用，其顯著下調TNF－α和IL－6mRNA及蛋白水平，同時還發現伊伐布雷定還能下調MCP－1的mRNA和蛋白水平，因此伊伐布雷定有望在臨床上彌補卡維地洛在病毒性心肌炎方面的一些不足。

3 臨床研究進展

3.1 循證醫學資料提供：（1）ASSOCIATE［14］研究顯示接受阿替洛爾的穩定型心絞痛患者，同時應用伊伐布雷定可明顯改善運動耐量。證明對于穩定型心絞痛患者在心率下降不達標或因不良反應不能大量應用β－阻滯劑者，二者聯合應用臨床效果顯著，可作為最佳方案治療心絞痛。（2）BEAUTIFUL研究對5 479名冠心病和左心功能不全的患者應用伊伐布雷定發現可顯著減少冠心病的相關終點事件的發生率，致命或非致命性心肌梗死的相關風險減少了36%。對不穩定型心絞痛發生率下降22%。它證明心率作為預后因子進行評估。且2014年在《Heart》雜志上發表新研究顯示伊伐布雷定可通過降低心率改善慢性穩定型冠狀動脈疾病患者的側支循環功能，為臨床用藥提供新的理論。

3.2 SHIFT［15］的研究發現在利尿劑與ACEI或β－阻滯劑的黃金搭檔的基礎上加用伊伐布雷定其復合終點（心血管死亡和心力衰竭住院率）顯著降低18%。在傳統標準治療基礎降低心率可使心力衰竭患者獲益。因此2012年歐洲藥品監管局（EMEA）正式批準單純降低心率的伊伐布雷定用于合并收縮功能異常的慢性心力衰竭治療。且同年歐洲心臟病學會（ESC）急慢性心衰診斷與治療指南推薦伊伐布雷定用于（1）應用循證劑量β－阻滯劑后心率仍偏快的患者。（2）不能耐受β－阻滯劑的患者。2013年在《美國心臟病學雜志》（American Journal of Cardiolgy）發表了一項關于嚴重心衰患者在應用伊伐布雷定中分別使主要終點、心衰住院和心血管死亡分別減少25%、30%和32%。且伊伐布雷定在嚴重心衰和非嚴重心衰患者中的安全性無差異，這使嚴重心衰患者有了新選擇。

3.3 2010年MODIFY試驗首次將伊伐布雷定作為單純降低心率應用于多臟器功能衰竭的患者，其試驗結果有待于大樣本多種心機構的觀察。

3.4 Doesh等［16］研究心臟移植術后心臟收縮功能正常的患者，應用伊伐布雷定和美托洛爾治療發現伊伐布雷定組減慢心率優于美托洛爾組，對免疫抑制劑的藥代動力學無影響，且患者耐受性好。雖然長期作用不清楚，但能改善心臟移植術后患者的癥狀，對β－阻滯劑不能耐受者更佳。

3.5 Rakovec在快速竇性心律失常（包括竇速、異常竇速、竇房結折返性心動過速）患者應用伊伐布雷定的研究中發現其效果顯著［17］能調節患者竇房結自律性，目前應用的β－阻滯劑和鈣拮抗劑存在負性肌力作用和降壓作用可能加重患者癥狀，因此伊伐布雷定在此方面有良好前景。

綜上所述，基礎研究和臨床研究的大量循證醫學證據證實了伊伐布雷定在穩定型心絞痛、心力衰竭、急性冠脈綜合征、心臟移植術后、快速竇性心律失常治療的價值。在多臟器功能衰竭、病毒性心肌炎、心室顫動方面也有了新的研究進展和良好前景。尤其對適用于β－阻滯劑禁忌，且對哮喘、嚴重心衰的患者提供了新的選擇，為心血管疾病的治療開辟了新的道路。

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