中成藥非法添加化學成分的現狀及對策

倪曉霓

（鎮江市藥品檢驗所，江蘇鎮江212003）

中成藥非法添加化學成分的現狀及對策

倪曉霓

（鎮江市藥品檢驗所，江蘇鎮江212003）

目的為中成藥及保健食品中非法添加化學藥品檢驗工作的開展提出參考意見。方法針對中成藥中非法添加化學藥品檢驗過程中存在的問題，闡述了其對人類健康的危害，歸納了常用的檢測方法，提出了相應的對策。結果加大監管力度，完善法律法規與監督管理制度，加快檢驗標準研究，可有效打擊中成藥非法添加化學藥品的行為。結論應通過多種途徑，深入開展中成藥中非法添加化學藥品的研究工作。

中成藥；非法添加；現狀；對策

近年來在各種利益的驅動下，不法商家在中成藥中非法添加化學藥的情況愈演愈烈，對社會發展和消費者造成了嚴重的影響。例如：2009年1月有糖尿病患者在服用非法添加了格列苯脲的“糖脂寧膠囊”之后，出現疑似低血糖并發癥死亡的事件；2001年8月發生的多名群眾服用了非法添加四環素的“梅花K”黃柏膠囊，導致中毒住院的事件。這些危害性大、影響面廣的事故引發藥政事業者的共同思考，值得我們嚴肅地關注和研究。

1 中成藥非法添加化學藥物的危害

1.1 化學藥物本身的危害 一些非法添加的化學藥物在患者服用后會產生一定的毒副作用，因此需要在臨床醫生或者藥師的指導下使用。中成藥中非法添加化學藥物有很多危害，例如：降壓類中成藥里添加氫氯噻嗪、利血平、鹽酸可樂定、硝苯地平等西藥，長期不合理服用會導致抑郁癥或腎病，甚至死亡；治療哮喘的中成藥添加醋酸潑尼松、氨茶堿、磺胺類西藥會導致依賴性并加重病癥；減肥的中成藥里加入酚酞等西藥可能導致厭食、失眠、肝功能異常；鎮靜催眠類中成藥里加入安定、利眠寧、舒樂安定等西藥可致患者產生耐藥性并可成癮。因此患者服用含非法添加中藥后出現一系列不明原因的致畸致突變、肝腎損害、過敏反應等就在情理之中［1，2］。

1.2 劑量問題 化學藥物的安全有效性是在規定劑量內而言的。但是，不能因為安全有效就隨意添加。①長期應用含有安乃近的中成藥可能引起粒細胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血。小兒解熱栓含有安乃近最高已達300 mg／粒；②服用超量的對乙酰氨基酚可出現惡心、嘔吐、胃痛、胃痙攣、多汗等癥狀甚至肝功能衰竭；③阿司匹林禁用于有出血癥狀的潰瘍病、血小板減少癥。患有肝、腎功能損害或潰瘍病者慎用。在使用菊藍抗流感片、金羚感冒片時也應注意劑量問題等［3］。中成藥在使用時切不可忽視化學添加藥物的存在，更不能加大劑量和長期使用。

1.3 藥品包裝及說明書沒有標明添加化學成分所帶來的危險性 首先，由于沒有標明成分，標準難以控制，藥檢部門無法進行質控；其次，患者認為中成藥或保健品沒有副作用或副作用小而隨意增加劑量所帶來的用藥安全問題；再次，由于沒有標明成分，必將導致在出現不良反應或中毒癥狀后，無法得到迅速、有效的救治；最后，由于沒有標明成分，導致患者重復用藥，必將大大增加毒副反應發生的幾率［3］。

2 中成藥非法添加化學藥物的檢測技術

2.1 傳統物理化學鑒別法 物理化學鑒別法是根據可能被添加化學藥物的化學及物理性質特征，如分子結構所含功能基、溶解度等，化學法可采用顏色反應、沉淀反應、氣體反應或采用衍生試劑得到衍生物；物理法可利用溶解度性能，采用不同溶劑分離純化，對于得到的單體，可借助光譜分析確定結構；顯微法可采用顯微鏡對中成藥內容物粉末特征進行觀察，根據是否含有大量非植物或已知礦物的晶體狀碎片或白色顆粒狀物進行初步判斷［4］。例如寧素云等［5］在中成藥涉嫌摻入對乙酰氨基酚的抽檢中，采用化學反應法，對25個廠家生產的29批清熱解毒類中成藥進行了檢查；西安八達科研制藥廠2002年生產的3個批號的銀屑敵膠囊經核實非法添加化學藥物松香酸，檢測方法即用傳統理化方法分離到單體，再通過測定化學結構最終確證［6］。大量文獻表明傳統理化方法在初步判斷中成藥中是否添加化學藥物上有一定價值。

2.2 薄層色譜法（TLC） TLC法是將樣品和對照品分別于同一薄層板上點樣，然后以展開劑展開，晾干后以適宜顯色劑顯色，在紫外燈下檢視斑點，通過比較樣品和對照品斑點顏色、大小、形狀、Rf值，來判斷樣品中是否含有對照品成分，其簡單、經濟、易行。中成藥品檢驗已作為通用方法，常用于定性鑒別，快速、靈敏、專屬、準確。但在非法添加檢查中，未考察方法專屬性前，只可作為快檢及篩查手段，考察專屬性后可作為定性鑒別方法，原因基于中成藥成分復雜，斑點較多，相互干擾嚴重，易導致假陽性，因而對每種可疑添加的中成藥一般都需反復摸索展開條件，以達到較好分離，有時還需變換不同的展開系統，加以確認［6］。汪泉等［7］對市售降糖類保健品昂立舒渴安糖片、昂立舒渴口服液和雪源康口服液中是否非法添加降糖類藥物，即5種磺酰脲類藥物和2種格列奈類藥物的薄層色譜進行了試驗，結果7種化學藥物分離良好，該方法快速、簡便，可用于保健品中非法添加降糖類藥物的快速定性檢查。吳嫣艷等［8］用TLC法對一批市售的降壓保健食品中非法添加化學成分氫氯噻嗪進行快速簡便的定性鑒別。王仕平等［9］應用TLC法對市場抽檢的抗風濕類藥品及保健食品進行檢測，結果發現內含非法添加化學成分雙氯芬酸鈉與尼美舒利。Patravale VB等［10］采用高效薄層色譜法測定硝苯地平原料藥及制劑。該方法可用于監測市售的固體口服劑型以及開發緩釋液體填充的多單元硬明膠膠囊的緩釋硝苯地平的濃度。

2.3 高效液相色譜法（HPLC） HPLC法是采用高壓輸液泵將規定的流動相泵入裝有固定相的色譜柱，經進樣閥注入供試品，由流動相帶入柱內，各成分在柱內被分離后，依次進入檢測器，色譜信號由記錄儀記錄，具有簡便、快速、較高分辨能力特點。考察是否非法添加時，薄層色譜法篩查的陽性樣品，需進一步使用高效液相色譜法驗證，比較樣品和對照品色譜峰保留時間和紫外吸收光譜，對于證實非法添加能起到決定性作用，因而被廣泛使用。只不過中成藥品檢驗常用檢測器為紫外檢測器，而非法添加通用檢測器為二極管陣列檢測器（DAD），該檢測器對于鑒定非法添加的化學藥物有較高準確度，并可進行定量測定［4，30］。孫曉翠等［11］通過建立薄層色譜法、高效液相色譜法對添加氫氯噻嗪的清腦降壓片進行分離、分析，并用高效液相色譜法—二極管陣列檢測進行進一步的鑒定。通過測定8個廠家12個批次的樣品，發現一個廠家2個批次的清腦降壓片中添加了化學藥品氫氯噻嗪。趙艷等［12］用HPLC法對兩批山西仁源堂藥業有限公司生產的骨刺消痛膠囊進行檢測，結果發現該中成藥中非法添加了化學藥品吡羅昔康，該方法簡便、準確、專屬性強。湯慧等［13］采用HPLC法在不同條件下測定苯巴比妥與其他4種化學藥品間的相對保留時間，以便利用基于相對保留時間的數字對照品法代替常規對照品法來檢測鎮靜安神類中成藥和保健食品中非法添加的上述5種西藥成分。成功建立了數字對照品法對苯巴比妥等五種化學成分進行定性檢測。

2.4 高效液相色譜法－質譜法（HPLC－MS） 質譜法是一種在電場和磁場的作用下，對帶電荷離子進行分離及分析的方法。近20年來，質譜技術隨著新穎電離技術、質量分析技術、與各種分離手段的聯用技術以及二維分析方法的發展，質譜已成為最廣泛應用的分析手段之一，液相色譜、毛細管電泳等高效分離方法與質譜連接為復雜混合物的在線分離分析提供了有力手段。聯用技術兼具高效液相等分離技術的高分辨、質譜的高靈敏性及專屬性于一體，樣品用量少，分析速度快，是目前鑒別中成藥非法添加化學藥物最有效的分析方法。LC／MS、HPLC／MS、HPLC／MS／MS聯用技術能對非法添加的化學藥物進行確認，可以保證檢測結果的準確無誤［4］。崔福春等［14］采用液相色譜一串聯質譜法（LC－MS／MS），對安晨生物科技有限責任公司生產的睡美寧膠囊保健品中非法添加的21種化學成分進行快速定性定量分析，該方法專屬性強、靈敏度高。雷玉萍等［15］建立準確、靈敏的HPLC－MS／MS方法，檢查中藥制劑及保健食品中非法添加的6種腎上腺皮質激素類藥物。結果6種腎上腺皮質激素藥物HPLC圖譜分離度良好，質譜分辨率符合鑒別要求。HPLC－MS／MS方法測定化學物質的最小檢出量為2～14 ng。Chen R等［16］用高效液相色譜串聯質譜法對人血漿中硝苯地平進行分析以及藥代動力學研究。特異性，基體效應，回收率，靈敏度，線性度，準確度，精確度和穩定性等方面均進行了驗證，并能滿足硝苯地平緩釋片在中國志愿者體內藥代動力學研究的要求。Huang T等［17］采用反相高效液相色譜法通過線性梯度洗脫同時測定人血漿中卡托普利和氫氯噻嗪。

超高效液相色譜法（UPLC）是Waters公司在2004年推出的一種新的液相色譜技術，它采用1.7μm顆粒度的色譜柱填料，能獲得更高的柱效，并且在更寬的線速度范圍內使柱效保持恒定，因而有利于提高流動相流速、縮短分析時間、提高分析通量。為復雜體系的分離分析提供了良好的平臺，是檢測中成藥中非法添加化學成分的有力工具［18］。利用四級桿質譜或磁質譜所提供的信息，可以推斷出被鑒定物的組成中可能有某些元素，利用高分辨質譜則更有可能較準確地判斷出被分析物有哪些元素組成。程愛平等［19］應用UPLC－MS／MS法對各縣市、區食品藥品監督管理局提供的市場監督抽檢品以及個人投訴提供的郵購樣品中是否添加降壓藥進行檢測，結果顯示建立的方法能同時對添加的多種降壓藥物進行定性及定量分析，方法精密度較好、準確度較高。可作為檢測中成藥中非法添加降壓藥物的有效方法。陳睿等［20］采用超高效液相色譜一串聯四級桿質譜檢測鎮靜安神類中成藥中違禁添加地西泮、氯硝西泮和艾司唑侖。本方法選擇性強、靈敏度高、處理方法簡單，測定快速。

2.5 紅外光譜法（IR） IR法是利用物質對紅外光區的電磁輻射的選擇性吸收來進行結構分析及對各種吸收紅外光的化合物的定性和定量的一種分析技術。該方法特征性強、測定快速、不破壞試樣、試樣用量少、操作簡便、能分析各種狀態的試樣，但分析靈敏度較低、定量分析誤差較大。近年來，廣泛地應用于藥物的結構測定和鑒定［18］。劉曉哲［21］采用HPLC法及IR法對茯苓山藥片中添加的化學藥格列本脲進行了定性分析，并進行分析方法的驗證。建立的定性方法專屬性強。周天祥［22］對中成藥大蜜丸進行近紅外光譜掃描并經液相色譜一質譜聯用法確證后，將法定檢驗結果與近紅外光譜結合，建立NIR相似系數法檢驗模型。該檢驗模型對實驗室判定為合格與不合格的樣品進行篩查，準確率達到50%。

2.6 膠束電動毛細管色譜法（MECC） MECC法是在背景電解質中加入超過臨界膠束濃度的表面活性劑使之在溶液中形成膠束，在電泳過程中，這些膠束按其所帶的電荷不同朝著與電滲流相同或相反的方向遷移，作為一種“假固定相”，使樣品組分在受電場作用的同時，又能在背景電解質和此“假固定相”之間進行分配，依據其電泳淌度和分配行為的不同而進行分離。膠束電動毛細管色譜（MECC）既能分離中性化合物又能分離帶電組分的毛細管電泳的一種分離模式，與高效液相色譜相比具有分離效率高、速度快、樣品用量少、試劑消耗少和分離模式多等優點，已廣泛應用于藥物分析領域。徐遠金等［23］把膠束電動毛細管色譜法運用到了同時測定減肥保健品中的西布曲明、吲達帕胺、丁脲胺和氯噻嗪。該法簡便快捷，準確可靠，用于中藥成分減肥保健品分析，結果令人滿意。

2.7 拉曼光譜法 拉曼光譜是一種基于拉曼散射原理的分子光譜指痕鑒定方法。當光與分子相互作用發生散射時，大部分光子發生彈性散射，只有少數光子發生拉曼散射（非彈性散射），并將部分能量轉移給分子，使散射光頻率發生位移（位移量攜帶分子信息）。由于分子結構不同，位移量不同，相應的拉曼圖譜也有所不同，所以根據所得到的拉曼圖譜可以檢測樣品中化學物質的存在及相對含量。該法作為一種快速、無損、安全的檢測技術，具有準確、快速、重現性好、樣品前處理簡單緊湊便攜、適用廣泛等特點。目前已經在非法添加物超量超范圍使用添加劑（如食品中的合成色素等）果蔬中農藥殘留，摻假等檢測中發揮著積極作用［24］。如今，一種新型的表面增強拉曼散射（SERS）是指當一些分子被吸附到某些粗糙的金屬（如銀、銅、金等）表面上時，它們的拉曼散射強度會增加104～106倍，諧振（SERRS）高達1014～1015倍，表面增強拉曼光譜解決了常規的拉曼散射信號弱，檢測靈敏度低的問題，可實現理論上的單分子檢測。張雁等［25］運用表面增強拉曼光譜法檢測到降糖類中成藥中非法添加西藥馬來酸羅格列酮和鹽酸苯乙雙胍。實驗初步說明，SERS用于檢測復雜混合體系中的微量特定成分有它獨特的優勢。實驗不需要對復雜樣品進行任何的前處理及提取分離，可以對其中的微量特定成分進行直接檢測，且檢測靈敏度高。整個實驗過程不需要用到有機試劑，經濟、快捷、環保。

3 中成藥非法添加化學藥物的對策

3.1 政府部門加大監管力度，完善法律法規，加大懲處力度［26～29］國家對中成藥的管理相對寬松，不法廠家有機可乘。政府應該參照化學藥品的管理模式加強對中成藥的規范管理。無論非法添加西藥的中成藥是否造成嚴重的后果，都應該給予嚴厲的制裁，同時應該將假藥及時公之于眾，為公民營造安全的用藥環境。

3.2 各生產廠商應加強法律法規的學習，增強自律 《藥品管理法》第48條規定，藥品所含成分與國家藥品標準成分不符者按假藥論處，同時我國《刑法》及有關司法解釋，對制售假藥造成社會危害者的處罰十分嚴厲。因此，各生產廠商應當加強自律，依法組織生產經營活動，否則定將會受到法律的嚴懲。

3.3 公民應當提高自身素質，理性消費 消費者在患病后必須去正規醫療機構就醫或者正規藥店購買藥品，不能輕信廣告和網絡。

3.4 完善監督管理制度，加強日常監管 食品藥品監督管理部門應對非法添加西藥的藥品、保健品進行嚴厲打擊，聯合執法，并提高執法效率。各地的藥監和藥檢部門應當加大日常監管力度，對市面上的藥品進行經常性重點檢查，同時對一些經常被添加的西藥應盡快建立快速檢測的方法，方便常規監管。

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Problem s and strategies on testing chem ical drug m ixed in Chinesemedicine

NIXiao-ni
（Zhenjiang Institute for Drug Control，Zhenjiang 212003，China）

ObjectiveTo propose the reference views for the testing of chemical drug mixed in Chinese medicine.MethodsThemeasureswere proposed according to the problems existed in the testing of chemical drugmixed in Chinese medicine，and the strategies were proposed.Resu ltsEnhancing of monitoring and increasing the category of inspection standard to improve the inspection level of the testing of chemical drugmixed in Chinesemedicine.ConclusionThe testing of chemical drugmixed in Chinesemedicine should he put forward through multiple ways.

Chinesemedicine；Illegally addition；Status；Strategies

R927.1

：A

2095－5375（2014）03－0172－004

倪曉霓，女，副主任藥師，研究方向：藥物分析，E－mail：16694861＠qq.com