Wnt信號通路在肺癌治療方面的研究進展

黨云苗，孫 杰

（廣東醫學院附屬醫院呼吸內科，廣東湛江524001）

Wnt信號通路在肺癌治療方面的研究進展

黨云苗，孫 杰

（廣東醫學院附屬醫院呼吸內科，廣東湛江524001）

肺癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅著人類生命健康，其發病的分子機制尚未完全明確，目前已證實Wnt通路的異常活化參與肺癌的發生過程。本文就Wnt信號在肺癌發生中的作用，Wnt信號顯示其惡性潛能所用到的分子機制，以及在Wnt信號通路中能作為藥物研發和肺癌治療靶點的各種節點作一綜述。

肺癌；Wnt信號通路；治療

據世界衛生組織統計資料，肺癌已成為世界范圍內導致癌癥死亡最主要的原因。肺癌細胞惡性程度較高，具有高侵襲，高轉移等復雜的生物學特性。人體肺臟特殊的解剖學結構—有雙重血液供應，導致腫瘤細胞容易沿著豐富的血管網絡系統發生肺內和肺外轉移；據腫瘤干細胞學說，傳統的肺癌治療方法（手術，化療，放療）不能完全地殺滅腫瘤干細胞，即使只有極少一部分腫瘤干細胞存活也能起到“種子”作用［1］；從肺癌的自然過程來看，表明肺癌細胞向遠隔器官轉移的機制允許癌細胞從原發部位播散后不久就有浸潤多器官并克隆生長的能力［2］。以上三點都是造成肺癌治療后高復發率的重要原因。人們對于肺癌治療的認識在分子基因水平上已經取得很大的進展，但肺癌患者的預后并沒有因此而得到實質性的改善。目前，手術，化放療仍是肺癌最常見且相對有效的治療手段，其成熟度已經發展到一個相對的平臺期［3］，因此肺癌新的治療方法急需問世。

隨著醫療技術的改進和對肺癌研究的不斷深入，新近發展起來的肺癌治療方法包括：介入治療，病毒治療，抗血管生成治療，主被動免疫療法，基因治療，放射性粒子植入治療，中醫藥治療等［4～8］。其中將功能基因通過分子生物工程轉染異常細胞而糾正致病基因的表達最終達到治療目的［4］，微創胸外科手術治療，利用相應的單克隆抗體與異常表達的癌基因產物結合而阻斷信號通路最終阻滯癌癥進展的免疫抗體療［7］，放射性粒子植入治療［8］等都是近來肺癌治療研究的熱點。細胞信號通路對肺癌的發生發展中也起著至關重要的作用［9］。本篇綜述以Wnt信號通路為切入點概括在肺癌治療方面的取得的進展。

1 Wnt信號通路

Wnt信號通路調節細胞的增殖，分化，轉移，極性，粘附，參與很多發育過程，如胚胎發育，組織完整性，體軸模式，機體干細胞維持等。但在正常成熟的細胞中沒有Wnt信號，Wnt信號通路處于關閉狀態。當Wnt信號通路發生異常激活就會導致各種疾病如癌癥的發生。

Wnt信號網是復雜的，包括19種Wnt配體（是一大家族疏水的分泌型糖蛋白），10種FZD受體（分布于各種不同類型的細胞上），3個途徑（Wnt／β－catenin、Wnt／Ca2＋、Wnt／pcp）。近來有越來越多的證據表明，Wnt配體與FZD受體結合后Wnt通路的3個途徑中哪個通路被選擇性激活是通過受體介導的胞吞作用、輔因子的參與、特異的L－R復合物的形成來調節［10］。

細胞分泌的Wnt蛋白與FZD跨膜受體、細胞蛋白Dsh結合形成復合物為Wnt信號通路活化的重要起始步驟。經典Wnt／β－catenin途徑，Wnt／FZD／Dsh復合物通過抑制GSK－3β的活性阻止其對β－catenin的磷酸化和β－catenin被進一步的泛素化降解，而使β－catenin在胞質內聚積繼而轉位入核，與TCF－LEF結合最終促進靶基因c－myc，cyclinD1，TN－c，MMP，ITF－2，C－jun，fra－1，survivin，cox－2等的轉錄；Wnt／Ca2＋途徑，Wnt／FZD／Dsh復合物還可以通過增加細胞內Ca2＋濃度，激活Ca2＋介導的信號成分如鈣調蛋白依賴的激酶、T細胞核因、CAMK、PKC等，該途徑可拮抗經典的Wnt／β－catenin途徑；Wnt／pcp途徑，Wnt／FZD／Dsh復合物還能通過Vangl、Prickle、Celsr激活Rho GTPases Rac、Cdc42、RhoA，調節細胞骨架結構，運動和基因轉錄。

2 Wnt信號通路與肺癌

肺癌中Wnt信號通路異常激活是已被證明了的，由sFRP1、WIF－1等的沉默［11，12］或較少見的APC、β－catenin等突變［13，14］介導。且暴露于吸煙的危險因素下能激活人支氣管上皮細胞的Wnt通路從而誘導腫瘤樣表型［15］。在肺腺癌中已經觀察到高度活化的經典Wnt通路。Wnt／β－catenin信號通路是一已知的致瘤通路，其在胃腸癌，皮膚癌等癌癥中起明確的作用，但研究發現在成年鼠支氣管上皮細胞中只激活Wnt／β－catenin信號，其本身并不促使腫瘤發生。最近也有研究表明在細支氣管上皮細胞中僅是Wnt／β－catenin信號激活并不導致肺癌變的發生，但是若合并KRAS突變基因的表達就能導致侵襲力更強的肺腫瘤表型，比僅是KRAS基因突變所致的肺腫瘤侵襲力更強［16］。KRAS基因突變與Wnt／β－catenin信號激活共同作用沒有引起上皮細胞向間充質細胞轉化，但可引起肺癌加速進展；另有研究證明，與原代肺癌細胞系相比，在高轉移肺癌模型中，cyclinD1表達上調，同時Wnt／β－catenin通路中的相關蛋白β－catenin TCF／LEF蛋白的表達顯著增加，從而得出結論：cyclinD1與肺癌的侵襲轉移密切相關，Wnt／β－catenin信號通路可能有促進cyclinD1表達的作用［17］。還有研究發現敲除βcatenin后不僅抑制了肺腺癌A549細胞的Wnt／β－catenin信號轉導通路，而且能抑制肺癌細胞的增殖、克隆形成及侵襲轉移能力［18］。以上均說明Wnt／β－catenin激活可能是肺癌發生的促進因素。

有越來越多的證據表明干細胞可能是導致腫瘤發生的突變細胞的來源。腫瘤干細胞理論認為：腫瘤是一種干細胞疾病，腫瘤干細胞是存于腫瘤組織中的一小部分具有自我更新，多向分化等一系列干細胞特性的細胞群體，從而成為形成不同分化程度的腫瘤和腫瘤不斷生長、轉移、耐藥、復發的根源。大量的研究表明，Wnt信號通路在調控干細胞的行為、維持腫瘤干細胞的數量和腫瘤干細胞的干性方面起著重要的作用。已在人胚胎干細胞［18］、腸道干細胞［19］、神經干細胞［20］、皮膚干細胞［21］、造血干細胞［22］內觀察到Wnt信號通路具有維持干細胞自我更新，抑制干細胞分化的作用。另有研究表明當Wnt信號通路被激活后，腫瘤細胞在無血清培養基中形成腫瘤球的能力增加［23］，其增殖能力有不同程度的增加，抗凋亡能力也有所增加。盡管在實質性腫瘤的發生中干細胞所起的作用仍不是很清楚，但Wnt信號通路在決定惡性腫瘤干細胞的命運和自我更新的潛能方面所起的作用表明其在惡性腫瘤的發生過程中很關鍵。因此以Wnt信號通路為靶點破壞腫瘤干細胞的干性進而消滅腫瘤干細胞不失為一種有潛力的治療肺癌的策略，尋找抑制Wnt信號傳導的靶向藥物是治療肺癌的有效途徑。

3 有關Wnt配體方面的研究

有研究已證實肺癌細胞中有各種Wnt配體過表達現象，從而激活Wnt信號通路。在對Wnt配體研究過程中發現，果蠅的Porc基因編碼在進化上較保守的內質網膜蛋白，參與Wnt家族蛋白的翻譯后過程。PPN／MG61（果蠅Porc基因的人類類似物）在人類癌細胞系中過表達，但在正常細胞中沒有過表達現象。PPN／MG61可能是人類肺癌的一重要標記物，與相應的正常肺組織樣本相比，PPN／MG61在原發肺癌組織樣本中過表達。當用SiRNA敲除肺癌細胞的PPN／MG61 mRNA后，觀察到凋亡誘導的發生和Wnt信號通路活性降低［24］。PPN／MG61對Wnt配體的翻譯后修飾對于Wnt信號通路功能極為重要，如果能通過調節PPN／MG61來影響Wnt蛋白的翻譯后修飾，在阻斷Wnt信號激活方面，可能是一個很有潛力的靶點。

在過量表達Wnt1的頭頸癌中使用Wnt1單克隆抗體去除Wnt1的作用后能顯著抑制Wnt信號。Wnt1在非小細胞肺癌（NSCLC）中也過表達［9］，使用Wnt1單克隆抗體去除Wnt1的作用后能誘導肺癌細胞凋亡。

綜上所述，去除Wnt配體的作用最終阻斷Wnt信號通路應該可以作為一個不錯的肺癌治療策略。

4 Wnt拮抗劑方面的研究

在肺癌中Wnt信號通路的激活已被證明，其激活很少是由于APC，β－catenin突變引起，主要是通過Wnt／β－catenin／Tcf通路的拮抗劑基因啟動子區高甲基化而沉默來介導的，包括sFRP1、WIF1、APC、RUNX等。由于啟動子區甲基化而引起的Wnt轉導通路拮抗劑的基因沉默在肺腺癌早期就有發生，并隨著向惡性進展而積累，啟動子區發生甲基化的基因數目增加，某一基因啟動子區發生甲基化的頻率也在增加。

在結腸癌的研究中發現即使Wnt信號通路的下游組分存在變異，恢復表達sFRP1后仍能降低Wnt信號通路的活性。在乳腺癌的研究中有概括，在人類腫瘤中sFRP1啟動子區異常甲基化是一致癌性改變之一，用sFRP1在配體－受體（L－R）水平上阻斷Wnt信號可能是一種普遍適用且有效的治療方法。有研究發現在非小細胞肺癌（NSCLC）中sFRP1基因因高甲基化而沉默［25］。

WIF－1基因啟動子區G／C含量高達63.5%，富含CpG島，目前已知CpG島的超甲基化是多種抑癌基因表達缺失的主要原因。在肺癌細胞和組織中發現WIF－1基因因啟動子區高度甲基化而沉默［26］。

大量研究表明，APC表達的減少與腫瘤發生直接相關［27］。Grote等［28］在71%的NSCLC和38%的SCLC患者中檢出APC基因的甲基化。而APC基因高甲基化可使APC基因失活，不表達或低表達APC蛋白，從而導致肺癌的發生。在結腸癌的研究中證實，遺傳的或散發的APC基因突變導致CRC的進展，恢復APC的功能抑制結腸癌細胞的增殖轉移。

RUNX3，是一TGF－β信號通路的下游靶點，能阻滯β－catenin于細胞核阻止其活化為轉錄激活物，是Wnt信號通路的一負性調節蛋白。有研究發現在肺腺癌中存在RUNX基因啟動子區甲基化而沉默。

在癌變過程中，基因改變是不可逆的，而表觀遺傳學的改變是可逆的，使之向正常逆轉尤其是在癌變早期，對于腫瘤的防治很重要［26，29］。綜合以上，我們可以設想是否能夠通過去甲基化的方式恢復Wnt信號通路相關拮抗劑的表達，從而達到治療肺癌的目的。近來有研究表明姜黃素是一有效的去甲基化工具。證實在姜黃素誘導WIF－1基因啟動子區去甲基化后WIF－1的表達得到恢復。所以去甲基化工具如姜黃素、甲基化轉移酶抑制劑等可能是一很有潛力的治療肺癌的工具。

5 Wnt／pcp途徑方面的研究

有研究發現在肺鱗癌（scc）樣本中，表現出經典Wnt／β－catenin途徑抑制，Wnt／pcp途徑選擇性上調。據統計，大多數scc樣本表現出Wnt／pcp活性，只有一小部分scc樣本沒有Wnt／pcp活性［30］。已證實FZD7和FZD10通過非經典Wnt通路調節胃癌、結腸癌、滑膜軟骨瘤的轉移［31，32］。Wnt／pcp被認為是細胞運動的主要介導因子。事實上，Wnt／pcp途徑能激活許多細胞骨架調節因子，包括Rho家族GTPases和Rho激酶。Wnt1和Wnt3a都能激活RhoA，非經典Wnt／pcp途徑代表配體Wnt5a通過激活RhoB促進黑素瘤的轉移。另外，Rho激酶抑制劑已被證明能阻斷Wnt3a的作用。Vangl1是Wnt／pcp信號途徑的重要成分之一，并在肺鱗癌中過表達。有研究發現當Vangl1的表達被抑制后，小鼠胃腫瘤的體積大小和轉移潛能均受到抑制［33］。Wnt／pcp在微環境的誘導下有調節細胞粘附和轉移的作用，因此在調節腫瘤侵襲轉移方面Wnt／pcp可能作為一個關鍵因子。

經典Wnt／β－catenin途徑在腫瘤發生中的作用研究得已很成熟，但非經典Wnt／pcp途徑在腫瘤發生中所起作用的研究很少。今年來有越來越多的證據表明在腫瘤發生中非依賴β－catenin途徑的存在，其也被證明在腫瘤生物學中其重要作用，但仍有爭議。所以，在肺癌的治療中也可以沿著Wnt／pcp途徑方向研究。

6 纖毛對經典Wnt通路的抑制作用

纖毛分布于人體幾乎所有類型的細胞表面［34］，是一種結構復雜、功能精細的細胞器，其在機體各器官組織中發揮著極為重要的生理功能。隨著對各種纖毛相關疾病的認識，纖毛這一細胞器引起愈來愈多的研究者的重視，其在疾病發生中的作用機制也成為近年來相關學科的研究熱點。早有研究表明纖毛能夠作為信號通路的樞紐，但是纖毛在信號通路中的具體作用仍不是很清楚。近來有Lancaster等［35］研究了纖毛對經典Wnt通路的調節機制，發現纖毛抑制經典Wnt通路通過一獨特的空間機制涉及信號成分的區域化。纖毛通過調節IFT（intraflagellar transport）使先Jbn（Jouberin）遠離細胞核并限制β－catenin入核從而抑制經典Wnt通路。這種抑制調節并不能完全沉默Wnt通路，而是維持著不連續的Wnt信號傳導。Jbn是經典Wnt通路的正性調節因子，通過促進β－catenin核易位。Jbn是就目前所知的唯一一個能促進β－catenin核易位并能作用于纖毛的調節因子。但是Jbn對經典Wnt通路的這種正性調節作用由于纖毛的存在而被抑制了。纖毛的這種調節作用也存在于胚胎發育過程中，但是在癌細胞增殖中就被破壞了。纖毛可能作為一種阻隔器將胞質成分隔開來阻止Wnt信號的傳導。另有研究發現纖毛的缺失在腫瘤的發生中可能是一起始事件［36］。深入認識纖毛相關信號轉導途徑，對于推動纖毛相關研究的進展具有重要意義，并將為臨床纖毛相關疾病如腫瘤的治療提供廣闊的前景。

7 自噬對Wnt信號通路的調節

在真核細胞中，自噬是一高度保守的自我消化過程，是廣泛存在的基本生命現象，是細胞在營養缺乏或其他代謝應激時適應環境變化、維持內環境穩定的重要機制。自噬可以作為機體的自我保護機制，但是若不受機體控制后也可以造成機體損傷。大量研究表明，人類的多種腫瘤存在自噬活性的改變，腫瘤的增殖、凋亡與自噬相互交錯影響，自噬與腫瘤的發生、發展密切相關［37］。越來越多的研究表明自噬在多種腫瘤細胞中發揮著抗癌作用［38］。有研究者觀察到在晚期結腸癌中DVL的表達與自噬存在負相關關系。另外有研究表明Von Hippel－Lindau蛋白介導DVL2后結合到p62上，其進一步促進DVL2的聚集和LC3介導的自噬體招募DVL2，泛素化的DVL2集合體最終通過自噬溶酶體途徑被降解［39］。以上所述表明自噬在致腫瘤形成的Wnt信號異常激活中也可能起作用。也就是說自噬同樣可以通過影響Wnt信號而導致肺癌發生。那么通過調節自噬活性影響肺癌細胞的增殖、死亡，從而達到治療肺癌甚至其他腫瘤的目的是可能的。自噬是目前腫瘤治療的潛在新靶點，但腫瘤與自噬之間的復雜關系還有待進一步闡明，深入識別它的功能將有助于找到治療肺癌的靶點，對臨床肺癌的治療有重要意義。

8 小結

對于Wnt信號通路在致腫瘤發生中的作用已經進行了大量且富有成效的研究，Wnt信號通路是眾多信號傳導通路中第一個被較確切地被闡明作用機制的通路，這就使得利用該機制來調節腫瘤細胞的Wnt信號成為可能。有關研究提出諸多有建設性意義的見解與假設，這些對于洞悉肺癌發病機制并最終利用其攻克肺癌有重大的意義。

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Research progress on the relationship between W nt signaling transduction and therapy in lung cancer

DANG Yun-miao，SUN Jie
（Department of Respiratory Medicine，Affiliated Hospital of Guangdong Medical College，Zhanjiang 524001，China）

Lung cancer is one of themost common cancer throughout the world and is a big threat to human′s health，although it′smechanism of tumorigenesis is still unclear.Now it has been well known that the abnormal activation of Wnt signaling pathway is associated with lung cancer.In this paper，wemade a brief review on the role ofWnt pathway in the development of lung cancer，themolecularmechanism ofWntpathway which exhibits its underlyingmalignancy，and the potent targets in Wnt pathway which can be as the target of the treatment of lung cancer.

Lung cancer；Wnt signaling pathway；Therapy

R730.5

：A

2095－5375（2014）07－0415－005

黨云苗，女，研究方向：肺癌耐藥，E－mail：1104432523＠qq.com

孫杰，男，主任醫師，研究方向：肺癌耐藥，Tel：13822523836，E－mail：sunjie2014＠sina.com