急性冠狀動脈綜合癥患者抗血小板治療策略研究進展

謝誠，丁肖梁，繆麗燕

蘇州大學附屬第一醫院藥學部，蘇州 215006

急性冠狀動脈綜合癥患者抗血小板治療策略研究進展

謝誠，丁肖梁，繆麗燕*

蘇州大學附屬第一醫院藥學部，蘇州 215006

血小板的激活在急性冠脈綜合癥的發生中起著重要的作用，阿司匹林聯合二磷酸腺苷受體拮抗劑是目前抗血小板治療的金標準，但臨床發現不同患者對抗血小板藥物的反應性存在顯著的個體差異。本文主要從氯吡格雷的體內藥動藥效學過程出發分析其產生個體差異的影響因素，同時對目前的抗血小板治療策略進行綜述，以為臨床制定安全有效的抗血小板方案提供參考。

急性冠脈綜合癥；抗血小板；二磷酸腺苷受體拮抗劑

阿司匹林聯合氯吡格雷雙藥抗血小板是目前急性冠狀動脈綜合癥（ACS）和經皮冠狀動脈介入術（PCI）后患者標準的抗血小板治療方案，可減少主要不良心血管事件（MACE）的發生，包括心血管死亡、支架內血栓、心肌梗死和中風等[1]。然而，不同患者對抗血小板藥物的反應性存在顯著的個體差異[2]。臨床發現，部分患者盡管服用常規劑量的氯吡格雷，但因其血小板聚集能力不能被有效地抑制，從而導致臨床再發血栓等MACE的發生，這種現象稱之為氯吡格雷低反應、無應答或抵抗。為了更多地了解氯吡格雷抵抗的機制以及臨床應對策略，降低心血管不良事件的發生率，本文就氯吡格雷療效個體差異的影響因素及目前臨床如何進行個體化抗血小板治療作一綜述，擬為臨床用藥提供一定的參考依據。

1 氯吡格雷的體內藥動藥效過程

氯吡格雷是一種抑制二磷酸腺苷（ADP）受體的噻吩并吡啶類抗血小板藥物，原藥無活性，經胃腸道吸收后在肝臟內迅速代謝生成活性代謝產物，其活性代謝產物可選擇性不可逆地與血小板膜表面的ADP受體（P2Y12）結合，阻斷ADP對腺苷酸環化酶的抑制作用，從而促進環磷腺苷（cAMP）依賴的、前列腺素E1（PGE1）刺激的舒血管物質刺激磷酸蛋白（VASP）磷酸化，抑制纖維蛋白原受體（GPⅡb/Ⅲa）活化，進而抑制血小板聚集。

氯吡格雷主要經肝臟代謝，原藥大部分（～90%）被代謝為無活性的羧酸代謝物[3]，其余經過P450酶系（1A2、2B6、2C19）代謝生成2-氧-氯吡格雷。2-氧-氯吡格雷被進一步代謝生成活性代謝產物，參與的酶有2C19、2C9、2B6、3A[4]。最新研究展示氯吡格雷代謝的另外一種認識，同樣是經過2-氧-氯吡格雷之后生成活性代謝物，但是參與兩步代謝的酶分別為CYP3A、2B6、1A2和對氧磷酯酶1（PON1）[5]。新認識否認了CYP2C19參與氯吡格雷的代謝過程，同時只有PON1酶參與了氯吡格雷生成活性產物的關鍵步驟。目前對氯吡格雷療效個體差異的認識主要是因為氯吡格雷體內活性物質的代謝障礙導致的[6]。為了深入闡述氯吡格雷個體差異的遺傳因素，其體內代謝途徑仍值得進一步探討。

2 氯吡格雷療效個體差異的影響因素

藥物反應的個體差異是臨床用藥中的普遍現象，其中遺傳變異是導致個體差異的主要因素，而轉運體、藥物代謝酶和藥物作用受體的遺傳變異是產生藥物反應個體差異遺傳因素的三個主要方面。目前，針對氯吡格雷體內藥動藥效過程參與酶的基因多態性及影響其代謝的合并用藥已進行了廣泛研究，主要有以下幾個方面：

2.1 CYP450 2C19基因多態性

在氯吡格雷活性代謝途徑研究中，最引人關注的是P450氧化酶。各項研究結果一致表明，CYP2C19突變與氯吡格雷的反應性相關性最大，是氯吡格雷抵抗的獨立預測因子[7-11]。Shuldiner[11]采用全基因組關聯研究（GWAS），統計分析了遺傳因素及臨床因素對氯吡格雷抵抗的影響；結果顯示遺傳因素是其主要原因，CYP2C19*2基因多態性可以解釋12%的個體差異，并未發現其他遺傳突變的影響；臨床因素可以解釋不到10%的個體差異，其中年齡占3.8%、體重指數占2.3%、甘油三酯水平占1.3%、高密度脂蛋白膽固醇占1%。FDA于2010年3月發出警告，稱氯吡格雷（波立維）對代謝不佳人群效果有限，因此必須在藥品標簽上添加黑框警告，著重強調CYP2C19基因型對氯吡格雷藥動學和藥效學以及臨床反應的影響[12]。

2.2 PON1基因多態性

Bouman[5]等研究發現PON1酶是氯吡格雷代謝過程中的關鍵酶，控制著2-氧-氯吡格雷生成活性產物，其活性改變勢必會造成氯吡格雷藥效差異。進一步試驗證實，其Q192R基因多態性是造成氯吡格雷活性產物代謝差異的主要因素，同時該基因多態性與患者再發MACE相關，可以解釋72.5%的氯吡格雷反應性差異。而隨后Sibbing[13]等研究結果顯示，PON1 Q192R基因多態性并不影響PCI術后患者血小板ADP聚集率，并未發現PON1 Q192R與患者再發支架內血栓事件相關。至此，對于PON1的作用仍需進一步的闡述。

2.3 氯吡格雷-質子泵抑制劑相互作用

抗血小板治療藥物常引起患者胃腸道不適，增加消化道出血風險，為了預防由此引起的胃腸道損傷，臨床常合并用質子泵抑制劑（PPIs）。研究發現，氯吡格雷合并用PPIs可能會增加患者MACE的風險。FDA于2009年11月發出警告，關于氯吡格雷和奧美拉唑之間相互作用的安全信息，避免合并用氯吡格雷和奧美拉唑。最新的COGENT[14]試驗顯示，氯吡格雷合并用奧美拉唑并未增加患者MACE的發生率。但Meta分析顯示，PPIs顯著增加了MACE的發生率[15]。因此，直到目前為止仍無定論，還需更大規模的臨床試驗來分析氯吡格雷和PPIs聯用與MACE風險的相關性，以闡明不同PPIs對氯吡格雷抗血小板效果影響的物質基礎和遺傳機制，為臨床合理使用氯吡格雷和PPIs提供更為廣泛的循證醫學證據。

3 抗血小板治療策略

針對目前部分患者出現氯吡格雷抵抗的現象，臨床進行了諸多相關研究，希望通過各種手段來改善患者預后，主要包括治療方案的調整及新型抗血小板藥物的研發應用。

3.1 治療方案調整

藥效學和藥代學研究顯示，高于標準劑量的氯吡格雷方案可以提高其活性產物血藥濃度并產生更強更快速的抗血小板作用，但同時也增加了出血的風險。對于ACS和PCI術后患者來說，早期有效的抗血小板治療對其近期和遠期的臨床預后有著決定性的作用。

3.1.1 增加氯吡格雷的負荷劑量或維持劑量高劑量的氯吡格雷對血小板聚集的抑制效應更為顯著。多項研究及薈萃分析顯示，高劑量氯吡格雷（600 mg負荷量，150 mg維持量）使氯吡格雷抵抗的發生率降低，明顯減少MACE發生率。CURRENT OASIS-7[16]研究發現，在行PCI的ACS患者中，高劑量組與標準劑量組相比，其發生聯合終點事件（死亡、心肌梗死或卒中）的相對危險性明顯降低，同時也減少了支架內血栓形成的發生率，而對于未行介入治療的患者，兩組無顯著差異。研究同時顯示，高劑量組并未增加出血風險。CLOVIS-2[17]和ACCELDOUBLE[18]研究發現，高負荷劑量或是高維持劑量的氯吡格雷可以有效降低CYP2C19突變患者的血小板活性，但未對患者的預后進行評價。GRAVITAS[19]研究的主要目的是確定PCI術后有高殘余血小板反應性的患者，高劑量的氯吡格雷是否比標準劑量的氯吡格雷在預防心血管事件方面更為有效。結果顯示，高劑量組（600 mg負荷量，150 mg維持量6個月）和標準劑量組（300 mg負荷量，75 mg維持量6個月）在6個月時聯合終點事件（心血管死亡、非致死性心梗和支架血栓）的發生率無顯著性差異。該研究結果表明，PCI術后患者通過單一血小板功能檢測，對高殘余血小板反應性的患者不應使用高劑量的氯吡格雷治療。

臨床循證醫學證據提示，增加氯吡格雷劑量可以有效地控制患者血小板聚集，但對于長期抗血小板治療的患者，不能盲目增加劑量，需要對患者氯吡格雷的反應性進行評估之后，采取個體化劑量治療，以達到臨床最佳療效。

3.1.2 通過血小板功能檢測指導氯吡格雷用量通過體外血小板功能測定有30%-50%的患者顯示出氯吡格雷抵抗，由此可以認為，應用體外血小板功能檢測給予個體化劑量的氯吡格雷是減少MACE發生率的有效方法。一項有關血小板反應性檢測的新建議已經補充到2011 ACCF/AHA指南更新中用于UA/NSTEMI患者的管理，指南建議評估血小板反應性結合其他流程和患者特征或可用于幫助做出患者管理決策Ⅱb（B）[20]。

Bonello[21-22]等嘗試通過流式檢測VASP磷酸化水平（PRI）指導擇期行PCI患者氯吡格雷的負荷劑量。本研究以給予600 mg負荷劑量氯吡格雷后PRI≥50%為治療血小板高反應性（HTPR）判斷指標。HTPR患者首次600 mg負荷劑量后在第二天再次予以600 mg的負荷劑量，然后對其進行血小板活性評估，期望將PRI降至50%以下，最高允許接受4次600 mg的負荷劑量。結果顯示，根據該方法指導擇期PCI患者氯吡格雷的負荷劑量可以顯著減少術后30天不良心血管事件的發生，包括減少支架內血栓形成的風險，同時沒有增加主要出血事件的發生。更為重要的是，研究發現CYP2C19遺傳變異患者也可以從中獲益[23]。

DOSER[24]研究結果顯示，根據光導血小板聚集度，測定接受PCI的穩定性心絞痛患者的血小板功能，HTPR給予兩倍維持劑量的氯吡格雷治療后，可明顯減少28天心血管死亡、心肌梗死等MACE和1年內靶血管血運重建的發生率，同時沒有明顯增加出血的風險。

GRAVITAS[19]研究中采用VerifyNow P2Y12檢測血小板活性，對HTPR給予強化血小板治療，結果顯示，強化治療和標準治療相比，其在6個月時心血管死亡、心肌梗死和支架內血栓形成的發生率并沒有顯著減少，同樣未增加出血風險。

3.1.3 加用西洛他唑的三聯抗血小板治療三聯抗血小板治療指的是在阿司匹林和氯吡格雷雙抗血小板的基礎上加用另外一種抗血小板藥物，目前研究較多的是西洛他唑。西洛他唑為選擇性的磷酸二酯酶抑制劑，除有抗血小板聚集和舒張周圍血管的作用，還具有抗平滑肌細胞增生、改善內皮功能等作用。現有研究顯示，西洛他唑可降低PCI術后支架內血栓的形成和再狹窄。DECLARE-LONG[25]和DECLARE-DIABETES[26]結果顯示，與標準的雙抗血小板治療相比，聯合西洛他唑的三聯抗血小板治療可顯著降低支架血栓等MACE的發生率，但未顯著增加出血風險。ACCEL[27]研究結果顯示，三聯抗血小板治療較雙倍劑量氯吡格雷抗血小板作用更為有效，并且對氯吡格雷抵抗患者也同樣有效。但是CILON-T[28]結果顯示，三聯抗血小板治療組在出院時和6個月時均達到了較低的P2Y12反應單位（PRU）水平，然而主要終點（由心源性死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中和靶病變血運重建組成的復合終點）事件的發生率無顯著性差異。可以說，西洛他唑的應用為抗血小板治療提供了更廣泛的選擇，但其預防PCI術后不良事件的臨床證據尚不充分，有待于進一步研究。

3.1.4 維持劑量后PCI術前再次給予負荷劑量研究顯示，對于之前已經在服用維持劑量氯吡格雷的患者于PCI術前再次給予負荷劑量的氯吡格雷可進一步減少血小板的聚集。RELOAD[29]研究入組的是在準備行PCI前已經服用75 mg氯吡格雷大于7天的患者，在術前再次給予300 mg、600 mg或900 mg負荷劑量的氯吡格雷，結果發現其抗血小板聚集的作用是與氯吡格雷的負荷劑量是呈明顯劑量相關性，但該試驗沒有關注患者預后。ARMYDA-4[30]研究將503例接受PCI的患者分為兩組，一組是服用維持劑量的氯吡格雷大于10天，另一組是服用維持劑量的氯吡格雷大于10天后于術前4～8 h再給予600 mg負荷劑量的氯吡格雷。結果發現，兩組患者在30天時的MACE沒有顯著性差異，但在二次ACS的發生率上有顯著性差異，提示高劑量的氯吡格雷能加強抗血小板聚集，對于高危患者更有益。因此，對于PCI術前再次給予負荷劑量的氯吡格雷是否對患者預后有益，將期待新的臨床試驗結果。

綜合上述各種抗血小板治療方案的研究結果可見，雖然增加氯吡格雷的劑量能更快更顯著地起到抗血小板作用，但通過增加劑量并不能完全避免臨床氯吡格雷抵抗，同時還有可能增加出血風險，因此并不是長期抗血小板治療的有效策略。通過血小板功能檢測指導氯吡格雷劑量似乎是可行的方案，但目前尚缺乏可以有效評估患者預后的血小板功能檢測方法。為了避免部分患者因氯吡格雷代謝不佳而導致MACE，合并用其他途徑抗血小板聚集藥物的三聯抗血小板方案可以有效降低血小板活性，至于選擇哪種藥物、使用劑量和用藥持續時間可以使患者獲益最大還需臨床試驗的驗證。

3.2 新型抗血小板藥物

基于氯吡格雷的代謝特點及臨床個體差異，在進行以氯吡格雷為主的抗血小板治療方案調整的同時，新型ADP受體拮抗劑的研發也應運而生，其在目前開展的臨床試驗中已顯示出一定的優越性。

3.2.1 普拉格雷（Prasugrel）普拉格雷是另一噻吩并吡啶類抗血小板藥物，與氯吡格雷一樣也是前體藥物，需經肝臟代謝成活性產物后才能與血小板P2Y12受體不可逆結合發揮抗血小板作用。根據TCT 2008的報道，普拉格雷對血小板聚集的抑制作用要比氯吡格雷更快、更強、更持久，同時更少出現抵抗，基因多態性的影響也更小。

TRITON-TIMI 38[31]研究將13，608例接受PCI治療的中至高危ACS患者隨機分為普拉格雷組（首劑60 mg負荷劑量，隨后每天10 mg維持劑量）和氯吡格雷組（首劑300 mg負荷劑量、隨后每天75 mg維持劑量），平均隨訪14.5個月。結果顯示，普拉格雷組患者首要心血管終點事件（心血管死亡、非致死性MI或非致死性卒中）的發生率明顯低于氯吡格雷組，但普拉格雷組患者大出血的發生率較高，這與普拉格雷具有較強的血小板聚集抑制作用是平行的。盡管如此，與氯吡格雷相比，普拉格雷在臨床總的效益上還是有顯著優勢的。通過進一步的風險獲益評估發現，合并有糖尿病的患者能從普拉格雷中獲益更多。但與此同時也發現，普拉格雷不適用于那些既往有中風病史、短暫性腦缺血發作病史、年齡≥75歲或體重＜60 kg的患者。此外，研究還顯示，與普拉格雷相比，CYP2C19的基因多態性對氯吡格雷的臨床療效影響更大。但到目前為止，還沒有大規模的首劑60 mg負荷劑量、隨后每天10 mg維持劑量的普拉格雷與首劑600 mg負荷劑量、隨后每天150 mg維持劑量的氯吡格雷療效比較的臨床試驗。

3.2.2 替卡格雷（Ticagrelor）替卡格雷是一種新型的、具有選擇性的小分子抗血小板藥物，也是第一個可逆的結合型口服P2Y12腺苷二磷酸受體拮抗劑，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用。因為替卡格雷的可逆性抗血小板作用，尤為適用于那些需在先期進行抗凝治療后再行PCI的患者。

PLATO[32-33]研究將8，430例因STEMI行直接PCI的患者隨機分為替卡格雷組（首劑180 mg，隨后90 mg，2次/日，維持6～12個月）和氯吡格雷組（首劑300 mg，隨后75 mg/日，維持12個月），所有患者都常規服用阿司匹林。結果顯示，替卡格雷組患者首要心血管終點事件（心肌梗死、卒中或心血管死亡）的發生率明顯低于氯吡格雷組，而嚴重出血并發癥并沒有增加，且在長達1年的隨訪中，堅持服藥者能夠持續受益。然而，由于替卡格雷具有一定的脫靶效應，因此替卡格雷組不良事件的發生較氯吡格雷組更常見，這些不良事件包括呼吸困難或氣短。

3.2.3 坎格雷洛（Cangrelor）坎格雷拉是一新型靜脈抗血小板藥物，直接作用于P2Y12血小板受體，可快速、可逆地抑制ADP誘導的血小板聚集。與氯吡格雷和普拉格雷不同，坎格雷拉不是噻吩并吡啶類化合物。

CHAMPION PCI[34]研究將8877名擬行PCI治療的穩定性心絞痛或ACS患者隨機分為坎格雷洛組（首劑30 μg·kg-1，隨后4 μg·kg-1·min-1維持至PCI結束）和氯吡格雷組，兩組患者均于術后給予氯吡格雷600 mg。結果顯示，兩組患者的主要終點事件（PCI后48 h內死亡、再次心肌梗死、緊急血運重建）的發生率及次要終點事件（PCI后48 h后再次心肌梗死、緊急血運重建、支架內血栓）的發生率均沒有統計學差異。在安全性的比較上，兩組患者出血事件的發生率亦沒有顯著性差異。盡管該研究并未達到其預期的結果，或許應延長隨訪時間，注重遠期效果，并對入選患者進行亞組分析，有可能達到預期結果。

3.2.4 依諾格雷（Elinogrel）依諾格雷是另一新型的、可逆的血小板受體拮抗劑，靜脈和口服給藥均可。INNOVATE PCI[35]將652例接受非急診PCI治療的患者分為依諾格雷組（術前80 mg靜脈注射，隨后50 mg，100 mg或150 mg，每日兩次口服）和氯吡格雷組（術前300mg或600mg，隨后75mg維持）。結果顯示，靜脈注射和口服依諾格雷均能達到較為有效的血小板抑制作用，但該研究未對依諾格雷的有效性進行觀察，尚需大規模臨床試驗對此進行研究。

4 總結

綜上所述，目前臨床醫生已越來越關注氯吡格雷療效的個體差異對ACS患者和PCI患者長期抗血小板治療的影響，急切需求個體化的抗血小板治療方案，以更好地改善患者的預后。

新型抗血小板藥物的臨床試驗結果可見：普拉格雷能更有效地抑制血小板聚集，初步研究顯示臨床療效優于標準劑量的氯吡格雷，但對于既往有中風史或先前因有出血風險而需要行冠脈搭橋的患者應謹慎使用。當然，替卡格雷也是抗血小板治療的另一種可選擇藥物。至于坎格雷拉和依諾格雷還需進行進一步的研究。

循證醫學證據經大量病例得出的統計學結論固然非常重要，但具體到某個患者采用哪一種治療方案或某一種藥物受益更多，則更為重要。未來的抗血小板治療應更加關注氯吡格雷療效個體差異影響因素的研究，特別是遺傳因素，并通過大型臨床試驗的驗證，探索為每一個患者作出量體裁衣式的抗血小板治療方案。

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Research Progress of Antiplatelet Treatment Strategy for Patients with Acute Coronary Syndrome

XIE Cheng,DING Xiao-liang,MIAO Li-yan*
Dept of Pharmacology,The First Affiliated Hospital of Suzhou University,SuZhou Province,215006

Platelet activation plays an important role in the occurrence of acute coronary syndrome. Although treatment of aspirin plus adenosine diphosphate receptor antagonists is the gold standard of antiplatelet therapy,there are significant individual differences with different patients respond to antiplatelet drugs.This article mainly analyzed the influence factors of individual differences from the process of clopidogrel's pharmacokinetics and pharmacodynamics,and reviewed the research progress of antiplatelet treatment strategy,as to provide reference for clinic to formulate a safe and effective therapeutic regimen of antiplatelet treatment.

Acute coronary syndrome;Antiplatelet;Aadenosine diphosphate receptor antagonists

R973+.2

A

1673-7806（2014）02-149-06

謝誠，主管藥師，研究方向：臨床藥學

E-mail:xiecheng_1999@163.com

*通訊作者 繆麗燕，主任藥師，教授，博士生導師，博士后，研究方向：臨床藥學 E-mail:miaolysuzhou@163.com

2013-12-19

2014-03-15