結直腸癌肝轉移分子機制的研究進展

倪慶威 唐宏強 冷欣穎 周越菡

【摘 要】結直腸癌是胃腸道常見惡性腫瘤之一，常發生肝臟轉移，故預后較差。近年來，肝轉移已成為結直腸癌研究的重要領域。本文對結直腸癌肝轉移的相關分子機制做簡要概述。

【關鍵詞】結直腸癌；肝轉移癌；分子機制；綜述

中圖分類號： R735.34 文獻標識碼： A 文章編號： 2095-2457（2018）27-0225-003

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2018.27.104

【Abstract】Colorectal cancer is one of the common malignant tumors of the gastrointestinal tract， which often occurs in liver metastasis， with poor prognosis. In recent years， liver metastasis of colorectal cancer has become an important research spot in this area. This article provides a brief overview of the molecular mechanisms involved in liver metastasis of colorectal cancer.

【Key words】Colorectal cancer；Liver metastasis；Molecular mechanism；Review

結直腸癌（Colorectal Cancer， CRC）是人類常見惡性腫瘤之一，全球發病率和死亡率分別位于第三位和第四位[1]。在結直腸癌的初診患者中，20%-25%合并CRC肝轉移[2]。80%-90% CRC會轉移至肝臟，且50%CRC僅轉移至肝臟[3]。但CRC肝轉移的分子機制尚未完全闡明。我們將在本文分析CRC肝轉移過程中潛在的分子機制， 為該疾病的臨床治療提供思路。

1 基質金屬蛋白酶（Matrix Metalloproteinases，MMPs）

近年研究發現MMPs在癌轉移發展中起主導作用。目前已有26 種MMPs 成員共5 種亞型被報道[4]： （1）間質（基質）溶素類（MMP-3，-10，-11）和MMP7，MMP12；（2）明膠酶（Ⅳ型膠原酶）類：明膠酶A（MMP-2）和明膠酶B（MMP-9）；（3）膠原酶類（MMP-1，-8，-13）；（4）膜型MMP（Membrane-Type Matrix proteinase）（MMP-14，-15，-16，-17）；（5）未分類型。

MMP2是基質金屬蛋白酶中最重要的蛋白酶之一，可降解Ⅳ型膠原蛋白并激活級聯反應，破壞腫瘤細胞周圍的組織屏障，增強腫瘤的侵入及擴散轉移能力[5]，在正常組織中表達量很低甚至不表達。MMP9為MMP家族中分子量最大的蛋白質，可以降解Ⅳ型膠原及彈性蛋白等ECM的主要成分，并促進新血管形成，利于腫瘤生長和轉移。通過降低腫瘤細胞之間的黏附性，使腫瘤細胞容易從原發灶脫離，從而提高腫瘤細胞的浸潤和游走能力，導致惡性腫瘤的侵襲和轉移通過降低腫瘤細胞之間的黏附性，使腫瘤細胞容易從原發灶脫離，從而提高腫瘤細胞的浸潤和游走能力，導致惡性腫瘤的侵襲和轉移[6]。金寧等發現MMP9在CRC組織中的表達明顯高于正常腸黏膜，MMP9高表達患者的預后較MMP9低表達患者差[7]。劉進忠等也證明CRC組織MMP9隨腫瘤浸潤深度及淋巴轉移而增加[8]，提示MMP9的水平可作為CRC病情發展的指標。Tutton MG發現，手術后CRC患者和腺瘤性息肉的患者MMP2、MMP9含量顯著降低，進一步證實了MMP2、MMP9與CRC的發展密切相關[9]。

MMP7是最小的MMP，特異表達于癌細胞內。MMP7是Wnt/β-catenin信號傳導通路的靶基因之一，也能通過Fas/FasL通路影響正常凋亡信號傳導，MMP7涉及癌組織周圍基質的降解、細胞功能的調節、逃避免疫監視作用、血管生成和腫瘤侵襲的過程。在CRC組織中MMP7 基因呈高表達趨勢，這一現象可能與腫瘤惡性程度和侵襲能力相關。黃勇等在探究MMP7在CRC中的表達時發現，CRC組織中MMP7的表達顯著高于癌旁組織，MMP7高表達的患者其無病生存期顯著低于低表達，提示MMP7表達量可以作為II期和III期預后不良的潛在預測因子[10]。

結直腸組織血供豐富，從解剖學的角度看，結直腸的靜脈血流均匯入門靜脈，第一站即進入肝臟。再者，肝臟是腫瘤細胞最容易著床的臟器。故CRC很容易侵入門靜脈，發生率可高達20%～30%。目前關于CRC肝轉移方面的研究諸多，蛋白水解酶在癌癥轉移發展中起的重要作用已被廣泛認同。它們通過切割表面蛋白降解細胞外基質成分和調節細胞功能的能力使得許多腫瘤細胞能夠從其原發部位脫離并開始侵入周圍組織和血管。那么，在癌細胞準備遷移侵襲階段，是否可以通過抑制相關MMPs的表達來阻礙癌細胞的轉移，下調促轉移基因的表達，還需要進一步的研究。

2 腫瘤干細胞（cancer stem cell，CSC）

CSC具高度增殖、自我更新以及多向分化潛能的特征，CSC在腫瘤組織中僅占少部分，卻是腫瘤發生發展的關鍵。正常組織中的細胞層次結構，需通過干細胞不斷更新來支持，而CSC亦可通過自我更新保持產生后代的能力，它通過不對稱分裂而產生致瘤性和非致瘤性的腫瘤細胞。CSC被認為是腫瘤細胞的亞群，有維持腫瘤生長的獨特能力，并對腫瘤的轉移和復發起重要作用[11]。如今越來越多的學者已注意到CSC在惡性腫瘤的復發和轉移的重要作用。因此，對于CSC的研究顯得十分重要。

3 相關信號通路

3.1 HGF/C-Met

人類的C-Met基因位于7號染色體（7q21-q31）上。HGF是C-Met的配體，C-Met異常表達和突變后，再活化配體HGF會使人體多種生化反應受到影響[12]。有研究提到，HGF介導C-Met的活化后促進CRC細胞的侵入和遷移，C-Met是CRC細胞侵入和遷移的關鍵調節因子，并闡明了Met mRNA水平升高與CRC細胞體外侵襲能力增加、體內腫瘤出芽的相關性[13]。綜上研究可知，CSC肝轉移與HGF/C-Met信號通路有著密切聯系，如果能夠揭示出這些信號分子具體的作用機制，將對腫瘤的治療提供極大的幫助。

3.2 Wnt/β-catenin

在Wnt/β-catenin信號通路中，分泌蛋白Wnt作為配體，β-catenin則發揮主要作用。研究發現VEGF的表達在Wnt/β-catenin信號通路激活和抑制的狀況下，分別是升高和降低，這也間接說明了該通路在癌細胞遠處轉移中的作用[14]。血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）是促進血管生成的最主要因子，而隨著對腫瘤研究的不斷深入，我們已經認識到血行播散在腫瘤的轉移侵襲中具有重要作用，倘若VEGF促生血管的表達量增加，腫瘤進一步發展蔓延的機率就會急劇上升。綜上所述，Wnt/β-catenin信號通路在CRC的侵襲轉移中具有重要作用，在今后，我們可以針對此信號通路導致VEGF表達上調的具體機制進行研究。

4 VEGF

目前針對VEGF家族中研究最多也最明確的是關于VEGF-A的研究。VEGF-A是一種具33～42kDa的二聚體糖蛋白。研究證明VEGF在CRC肝轉移中發揮關鍵作用[15]。VEGF-A是血管生成的關鍵調節因子，在癌組織中高度表達，并與癌組織更具侵襲性的特征相關。對VEGF相關信號通路的研究有利于新藥的研發和盡早阻斷CRC肝轉移事件的發生。抗腫瘤血管生成治療通過抑制VEGF表達或作用來抗腫瘤新生血管的生成，進而抑制腫瘤的生長、浸潤、增殖和轉移。闡明CRC肝轉移的機制有望為開發新療法提供新思路。對VEGF調節血管內皮生長因子相關信號通路的研究有利于新藥的研發和盡早阻斷CRC肝轉移事件的發生。

5 骨橋蛋白（OPN）

OPN骨橋蛋白是一種分泌型的磷酸化糖蛋白。OPN通過磷酸化Akt和細胞外信號調節激酶（ERK）增強血管內皮生長因子（VEGF）的表達，進而刺激周圍血管的生成，促進腫瘤的侵襲和轉移。Huang J等[16]通過對OPN在調節結直腸癌肝轉移的作用的研究，發現原發性結直腸癌組織和鄰近的正常粘膜相比，OPN在結直腸癌組織中高度表達。

6 整合素（integrin）

整合素是由α和β亞基經非共價鍵連接組成的異源二聚體，其中至少有18個α亞基和8個β亞基，由此產生的多種可能的組合產生超過20種不同的整合素。Pan等[17]的研究顯示，β1和β3整合素是各種癌細胞類型中最常見的整合素，可能影響腫瘤的起始、增殖、存活和轉移。整合素的聚集和活化導致許多激酶和信號轉導適配子的募集和激活，這使得整合素可作為促進癌細胞遷移、存活及增殖的信號轉導中心。

αvβ3-整合素作為潛在抗血管生成靶點也受到研究者關注。Robinson等[18]的研究闡述了基于不同的背景，αvβ3-整合素在腫瘤血管生成中起促血管生成和抗血管生成的雙重作用。

整合素和機體代謝功能的相互調節對腫瘤的治療具有十分積極的意義。許多化學療法通過靶向特定的代謝途徑或通過誘導細胞應激或損傷引起腫瘤細胞代謝應激。進一步闡明整聯蛋白和代謝的相互調節的機制可以為早期發現結直腸癌肝轉移生物標記物的開發提供新的途徑，以改善藥物治療方案或發現腫瘤治療的新藥物靶標。

7 鈣粘蛋白（cadherin）

Cadherin是細胞粘附分子（CAM）的一種類型。Chen等[19]使用siRNA抑制E-cadherin功能，發現E-cadherin缺失促進CRC細胞生長和侵襲。CRC肝轉移患者的E-cadherin表達水平降低。

鈣粘蛋白-17（CDH17）屬cadherin超家族成員。Bartolomé等[20]的研究表明，CDH17與α2β1整合素相互作用以調節肝轉移的CRC細胞的增殖和粘附。CDH17調節整合素誘導特異性粘著斑激酶和Ras活化，從而激活細胞外信號調節激酶，上調細胞周期蛋白D1。LI-鈣粘蛋白參與CRC細胞侵襲和轉移的多個步驟。臨床上，這種低水平的LI-鈣粘蛋白與腫瘤的去分化、腫瘤侵襲和晚期腫瘤階段相關。

總而言之，CRC肝轉移受多種因素制約，呈現多機制、多基因、多過程的特點。在腫瘤發生發展的不同階段會出現相關基因或蛋白表達量的改變，這些因素的共同作用調控了CRC肝轉移的全過程。因此通過檢測這些成分的表達差異，可以了解CRC肝轉移的分子機制，探究與肝轉移相關的腫瘤標記物，為抗腫瘤藥的研制提供新的靶點。

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