2型糖尿病超重或肥胖患者口服降糖藥聯合地特胰島素的臨床研究

吳 軍

（貴州省黔東南州人民醫院內四科，貴州凱里556000）

2型糖尿病（T2DM）患者的胰島B細胞功能隨著病程的延長而逐漸衰退，當生活方式和口服降糖藥治療血糖未達標時，聯合基礎胰島素是一種較為理想的治療方案［1-2］。2009年美國糖尿病學會（american diabetes association，ADA）和歐洲糖尿病研究協會（european association for the study of diabetes，EASD）的T2DM共識中，推薦基礎胰島素＋OAD為生活方式＋OAD血糖控制不佳患者的優選方案［3］。因此，在口服降糖藥基礎上增加基礎胰島素是T2DM患者起始胰島素治療的一種有效選擇［4］。而對于超重或肥胖的T2DM患者，胰島素的選擇除了考慮降糖的有效性、安全性外，是否引起體質量的增加或增加的幅度顯得尤為重要。地特胰島素是一種新型基礎胰島素類似物，本文觀察口服降糖藥血糖控制不佳的T2DM超重或肥胖患者，在原有口服降糖藥基礎上加用地特胰島素后的有效性、安全性及體質量變化，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年9～12月在本院內分泌科住院的T2DM超重或肥胖患者60例，其中，男37例，女23例，平均年齡（54.3±7.4）歲，體質量指數（BMI）24.1～29.1 kg／m2。糖尿病診斷均符合1999年WHO糖尿病診斷標準；超重、肥胖診斷符合中國成人超重和肥胖預防控制指南（2006版）。入選標準：年齡大于或等于35歲，經嚴格飲食、運動控制及口服2種以上降糖藥（二甲雙胍、胰島素促泌劑、α糖苷酶抑制劑）至

表1 兩組患者治療前各項指標比較（±s，n＝30）

表1 兩組患者治療前各項指標比較（±s，n＝30）

組別 性別（男／女）年齡（歲） 病程（年） BMI（kg／m2） FBG（mmol／L） Hb A1c（%）對照組 16／1454.0±7.611.8±6.826.6±2.310.9±2.69.6±2.31治療組 17／1353.6±7.410.7±7.227.2±2.110.8±1.99.7±2.70 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

少3 個月以上，且達到最大推薦劑量，糖化血紅蛋白（Hb A1c）＞7.0 mmol／L，未使用胰島素治療者。排除標準：1 型糖尿病；已知或可能對基礎胰島素或其輔料過敏；糖尿病急性并發癥；感染；嚴重心腦血管病變、嚴重肝、腎功能異常者。所有患者按隨機數字表法分為甘精胰島素組（對照組）和地特胰島素組（治療組），每組30例。兩組患者性別、年齡、病程、BMI、血糖（FPG）、Hb A1c 等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法 對入選患者進行糖尿病教育，嚴格生活方式干預，在原口服藥治療基礎上，分別于每日睡前（22：00）加用一次甘精胰島素（賽諾菲公司）皮下注射，或地特胰島素（諾和諾德公司）。起始劑量為10～16 U，每3 d 調整1 次劑量，2～4 U／次，以FPG在5.0～7.0 mmol／L 為目標值，觀察12 周。采用羅氏羅康全血糖儀監測血糖，Hb A1c 采用高壓液相法測定，測定基線及12 周FPG、Hb A1c、體質量，并要求患者記錄低血糖事件。有低血糖癥狀或血糖低于3.9 mmol／L定義為低血糖事件。全部患者在治療開始前進行血糖測試及胰島素注射技術培訓。

1.3 統計學處理采用SPSS13.0 軟件進行分析處理，計量資料以±s表示，治療前、后及組間比較采用t 檢驗，率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床療效比較治療后兩組患者FPG、Hb A1 c 均較基線明顯下降（P＜0.05），但組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），提示2 種基礎胰島素均有明顯降糖效果，且效果相當，見表2。

表2 兩組患者治療前、后各指標情況比較（±s）

表2 兩組患者治療前、后各指標情況比較（±s）

＊：P＜0.05，與基線時比較。

組別 時間 FBG（mmol／L）Hb A1c（%）胰島素用量（U／d）體質量增加（kg）24.60±4.501.50±0.1312 周 6.70±1.606.80±0.50治療組 基線10.80±1.90＊ 9.70±2.70＊ 25.20±4.200.60±0.1712 周 6.40±1.406.60±0.40 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜對照組 基線10.90±2.60＊ 9.60±2.31＊0.01

2.2 兩組患者體質量變化比較 治療組體質量增加較對照組明顯減少，差異有統計學意義（P＜0.01），見表2。對照組和治療組在基線BMI 為24.0～27.9 kg／m2時體質量增加分別為1.56、1.62 kg，對照組和治療組在基線BMI≥28 kg／m2時體質量增加分別為0.63、0.26 kg（圖1），對照組體質量增加的幅度隨BMI 增加無改變，而治療組體質量增加的幅度隨BMI 增加而減少。提示地特胰島素在減少體質量增加方面尤其在超重或肥胖患者中更有優勢。

圖1 兩組患者不同基線BMI 的體質量變化

2.3 低血糖事件對照組發生2例次低血糖，治療組發生2例次低血糖，均為輕度低血糖，無夜間低血糖及嚴重低血糖發生，發生率均為6.6%，組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。提示兩種基礎胰島素具有相似的安全性。

3 討 論

地特胰島素是美國食品藥品監督管理局繼甘精胰島素后推出的又一種長效胰島素類似物，是第1 個采用化學修飾方法獲得的長效胰島素。但胰島素治療難以克服的不良反應是體質量的增加，通常患者在接受胰島素治療的第1年體質量會增加2.5～7.5 kg［5］，體質量增加是T2DM患者胰島素治療難以達到理想血糖控制的重要障礙，尤其是超重或肥胖患者［6］，體質量的增加會帶來心血管事件發生的風險增加，因此，控制和減少體質量的增加顯得尤為重要。

本研究結果顯示，口服降糖藥血糖控制不佳的T2DM超重或肥胖患者聯合地特胰島素治療，地特胰島素具有和甘精胰島素相似的降糖療效和低血糖風險，但地特胰島素更具有減少體質量增加的作用；進一步證實了地特胰島素對于T2DM超重或肥胖患者的優越性，與國內周智廣研究及國外的研究結果一致［7-10］。其減輕體質量增加的機制尚不明確，可能與地特胰島素獨特的分子結構和延遲作用有關，后者可改變地特胰島素在肝臟和外周組織的分布，并增強腦組織胰島素信號傳導，降低低血糖風險，減少防御性熱量攝入，從而減少體質量增加［11］。Tinahones 等［12］研究發現，地特胰島素減輕體質量可能主要由于內臟脂肪的減少，由此對改善胰島素抵抗、減少心血管風險有更多益處。本研究還發現治療組減少體質量增加的幅度與基線時的BMI 呈負相關，即BMI 越高的患者體質量增加越少，這使得超重或肥胖的T2DM患者更能獲益。但本研究例數較少，觀察時間較短，需更大樣本的研究進一步證實。

有研究表明，血糖波動影響內皮功能，比慢性持續高血糖更能觸發氧化應激，可使C反應蛋白合成增加，進而激活補體，促進動脈硬化和血栓形成，增加大血管并發癥風險［13］。因此，保持血糖平穩，減少血糖波動至關重要。而地特胰島素能在有效控制血糖的同時降低全天血糖波動幅度和日間血糖的變異程度，顯示了地特胰島素在降低血糖變異性的優勢［14］。本研究不足之處是本院內分泌科目前無動態血糖監測，無法進一步提供地特胰島素減少血糖變異性的證據。

綜上所述，地特胰島素在有效控制血糖的同時具有較低的低血糖發生率和更少的體質量增加，且地特胰島素減少體質量增加的幅度與基線時的BMI 呈負相關，這將增加超重或肥胖的T2DM患者使用時的有效性、安全性、依從性和耐受性。

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