布洛芬及吲哚美辛治療嬰兒動脈導(dǎo)管未閉的Meta分析

楊瓊芳

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥房 400014）

動脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）是早產(chǎn)兒最常見的先天性心臟病，其在早產(chǎn)兒發(fā)生率約為55%～70%，其發(fā)生率女孩明顯高于男孩［1］。盡管動脈導(dǎo)管在健康及成熟的新生兒有自行閉合的可能，但是如果并發(fā)呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS），其可以加重呼吸衰竭的發(fā)生［1-2］。研究發(fā)現(xiàn)PDA可增加成熟嬰兒其患慢性肺疾病、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC），心室內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，同時這類患兒往往神經(jīng)發(fā)育較差和相對較高的死亡率［3-4］。吲哚美辛是一種前列腺素合成酶抑制劑，1976年首次報(bào)道用于臨床關(guān)閉PDA［5］。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)吲哚美辛可以影響嬰兒腎、胃腸道、腦灌注，并可能導(dǎo)致并發(fā)癥，如NEC、腎功能（blood urea nitrogen，Bun）不全、消化道出血、并減少腦細(xì)胞的氧供應(yīng)［6-7］。

布洛芬是一種非甾體類抗炎藥，近年來研究被證明能有效地關(guān)閉PDA，而不降低腦血流量或影響腸道或腎臟血流動態(tài)［8-9］。目前，有較多關(guān)于布洛芬和吲哚美辛治療PDA的對照研究，但結(jié)果不盡相同。為探討兩藥療效和不良反應(yīng)的差異，本文應(yīng)用Meta分析對這些研究進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，得出客觀的結(jié)論。

1 資料與方法

1．1 一般資料 通過檢索Medline、Cochrane Controlled Trials Register、EMBASE、EDOS數(shù)據(jù)庫，檢索系統(tǒng)以“ibupr ofen＆indo methacin ＆patent ductus arteriosus”為主題詞進(jìn)行檢索。

1．2 入選標(biāo)準(zhǔn) 選擇納入的研究必須滿足：（1）隨機(jī)對照研究；（2）療效監(jiān)測報(bào)告中，至少包括用藥后PDA的關(guān)閉情況；（3）使用類似的患者特性：所有納入研究的患者均是診斷PDA未經(jīng)過其他治療措施；（4）必須超聲心動圖證實(shí)PDA；（5）納入的研究均是以布洛芬和吲哚美辛分別作為實(shí)驗(yàn)組及對照組進(jìn)行的研究。

1．3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由2名評價(jià)者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)全文，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，意見不統(tǒng)一時通過集體討論解決。數(shù)據(jù)提取由2名評價(jià)者獨(dú)立完成，交叉對比，并且刪除文獻(xiàn)作者、刊名、年份等資料后開始提取，不足的數(shù)據(jù)通過聯(lián)系作者補(bǔ)充。

1．4 數(shù)據(jù)收集 數(shù)據(jù)收集包括用藥后PDA的閉合率、NEC的發(fā)生率、血清尿素氮水平、尿量。2名研究者獨(dú)立閱讀相同的文獻(xiàn)，提取數(shù)據(jù)，完成后共同比較討論數(shù)據(jù)以達(dá)到一致的結(jié)果。

1．5 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果 根據(jù)Jadad Scale推薦的質(zhì)量評價(jià)方法，文獻(xiàn)得分3～5分視為高質(zhì)量，納入的17篇文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見表1。

1．6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man5．2統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件計(jì)算統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性和療效的效應(yīng)量，對具有臨床同質(zhì)性的資料計(jì)算合并效應(yīng)量。文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚采用漏斗圖統(tǒng)計(jì)，漏斗圖左右對稱表示無發(fā)表偏倚。資料的同質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，并采用χ2檢驗(yàn)對同質(zhì)性進(jìn)行定量分析。當(dāng)χ2檢驗(yàn)P＞0．1，且I2＜50%時，表明無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P＜0．1，且I2＞50%時，表明有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)量資料以均數(shù)差（difference in means）表示，計(jì)數(shù)資料以相對危險(xiǎn)度（relative risk）表示。療效的合并效應(yīng)量采用區(qū)間估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)，區(qū)間估計(jì)采用95%CI，假設(shè)檢驗(yàn)顯著性水平設(shè)定為0．05，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2．1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到102篇文獻(xiàn)，2名研究者通過獨(dú)立及討論仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、綜述性、單個干預(yù)措施、重復(fù)發(fā)表的研究，排除回顧性研究及原始資料無法獲取的研究，最終納入17個研究，均為RCT。共納入974例患者，見表2。

2．2 Meta分析結(jié)果

2．2．1 發(fā)表偏倚 采用漏斗圖分析各個統(tǒng)計(jì)分析的發(fā)表偏倚，如圖1所示，各漏斗圖基本對稱，說明17個研究之間無明顯發(fā)表偏倚。

2．2．2 PDA閉合率 全部17篇文獻(xiàn)均報(bào)道患兒的PDA的閉合率，共納入974例患兒，其中布洛芬組508例，吲哚美辛組466例。統(tǒng)計(jì)閉合率的17篇文獻(xiàn)中，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＝0，P＝0．70），故采用固定效應(yīng)模式合并效應(yīng)量。Meta分析顯示布洛芬與吲哚美辛對治療PDA的閉合率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［95%CI：0．97～1．10，P＝0．34］，圖2。

表1 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

表2 納入研究文獻(xiàn)的基本情況

2．2．3 尿量的比較 納入的研究中6篇文獻(xiàn)報(bào)道兩組治療后尿量情況［12-13，17-18，21，24］，共506例 患 兒，其 中 布 洛 芬 組261例，吲哚美辛組245例。分析發(fā)現(xiàn)各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＝87%，P＜0．05），故采用隨機(jī)效應(yīng)模式合并效應(yīng)量。Meta分析顯示布洛芬與吲哚美辛在治療PDA對患兒尿量的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［95%CI：0．17～1．00，P＝0．005］，圖3。吲哚美辛治療PDA明顯減少患兒尿量，對患兒腎臟影響較布洛 芬大。

圖1 各篇研究文獻(xiàn)之間發(fā)表偏倚情況

圖2 布洛芬及吲哚美辛治療PDA閉合率

圖3 布洛芬及吲哚美辛治療PDA對患兒尿量的影響

2．2．4 對Bun的影響 本Meta分析中共4篇文獻(xiàn)報(bào)道治療后患兒Bun情況［10-12，16］，共169例患兒，其中布洛芬組84例，吲哚美辛組85例。分析發(fā)現(xiàn)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＝0，P＜0．85），故采用固定效應(yīng)模式合并效應(yīng)量。Meta分析顯示布洛芬與吲哚美辛在治療PDA對患兒Bun的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［95%CI：-8．28～-0．63，P＝0．02］，吲哚美辛治療PDA對患兒Bun影響較布洛芬大（圖4）。

圖4 布洛芬及吲哚美辛治療PDA對患兒Bun的影響

圖5 布洛芬及吲哚美辛治療PDA對患兒NEC的發(fā)生率

2．2．5 NEC發(fā)生率 納入的研究中7篇文獻(xiàn)報(bào)道2組的NEC發(fā)生情況［11-13，15，17-18，21］，共572例患兒，其中布洛芬組293例，吲哚美辛組279例。其中文獻(xiàn)［11，21］中有頻數(shù)0，故排除這2篇文獻(xiàn)合并效應(yīng)量。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＝0，P＝0．79），故采用固定效應(yīng)模式合并效應(yīng)量。Meta分析顯示布洛芬與吲哚美辛在治療PDA的NEC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［95%CI：0．48～1．46，P＝0．52］，見圖5。

3 討 論

PDA是早產(chǎn)兒常見的先天性心臟病，發(fā)生率較高。這是早產(chǎn)兒由于動脈導(dǎo)管壁平滑肌發(fā)育不成熟，管徑大、管壁薄，缺乏肌肉組織，生后導(dǎo)管常不能很快閉合，出現(xiàn)左向右分流和左室容量負(fù)荷過重而發(fā)生充血性心力衰竭；是影響早產(chǎn)兒存活率和后遺癥發(fā)生率的主要原因之一，故應(yīng)積極治療。

吲哚美辛是較早治療PDA的藥物，該藥是一種前列腺合成抑制劑，能有效治療PDA。但有文獻(xiàn)報(bào)道，吲哚美辛治療PDA會導(dǎo)致患兒腎功能、顱內(nèi)出血、NEC、出血傾向、血糖降低，所以限制了其在臨床上的應(yīng)用［27］。近年來，有文獻(xiàn)報(bào)道布洛芬同樣有治療PDA的療效，同時對患兒腎臟功能的影響較小［17］。目前，國內(nèi)外有較多的關(guān)于布洛芬及吲哚美辛治療PDA的隨機(jī)對照研究，但其結(jié)果不盡相同。

本文通過對17篇納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，系統(tǒng)評價(jià)其對PDA的療效。納入的17篇文獻(xiàn)，通過Jadad Scale推薦的質(zhì)量評價(jià)方法對其進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，結(jié)果顯示各文獻(xiàn)質(zhì)量較高，均符合納入研究進(jìn)行Meta分析。本文Meta分析結(jié)果顯示，布洛芬及吲哚美辛治療PDA有相似的效果，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）；但吲哚美辛對患兒的尿量有明顯的影響，減少患兒尿量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），其原因可能是吲哚美辛影響患兒腎臟灌注［18］。本文同時分析2種藥物治療PDA對患兒Bun的影響，分析發(fā)現(xiàn)吲哚美辛組Bun較布洛芬組明顯升高，提示吲哚美辛對患兒Bun影響較布洛芬大。

Meta分析結(jié)果顯示，2種藥物治療PDA的NEC發(fā)生率吲哚美辛雖然高于布洛芬，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），說明2種藥物治療患兒PDA時NEC的發(fā)生率無明顯差異，這與國外其他研究結(jié)果相似［28］。

綜上所述，布洛芬在治療PDA方面，具有與吲哚美辛相似的效果，同時布洛芬對患兒腎臟影響明顯小于吲哚美辛，其他方面不良反應(yīng)2種藥物基本相似，故本文通過對大量隨機(jī)對照研究分析提示布洛芬在治療PDA方面較吲哚美辛安全，具有臨床用藥優(yōu)越性。

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