低劑量吉西他濱延時輸注聯合奈達鉑治療轉移性鼻咽癌的臨床觀察

管慧紅 楊宏凱 周嵐 徐建芳 陳焰

鼻咽癌為發生在鼻咽黏膜的惡性腫瘤，好發于我國華南地區。惡性程度高的鼻咽癌患者易發生遠處轉移，這是治療失敗和導致鼻咽癌患者死亡的的主要原因。鼻咽癌遠處轉移已經失去手術治療的時機，鉑類化合物為基礎的聯合化學治療是復發及轉移性鼻咽癌的主要治療方案。吉西他濱是人工合成的細胞周期特異性嘧啶核苷類藥物，奈達鉑是第二代鉑類抗癌藥物，吉西他濱與鉑類藥物聯合應用有相互協同和相加作用，已在多種晚期腫瘤中(如非小細胞肺癌、卵巢癌、食管癌)中廣泛應用[1-3]。近年，我科采用低劑量吉西他濱延時輸注聯合奈達鉑治療晚期轉移性鼻咽癌，取得了良好的臨床療效，患者耐受性良好，現報告如下。

對象與方法

一、 研究對象

2008年6月至2011年12月在我院住院的26例遠處轉移性鼻咽癌患者，均符合以下條件：①病理活組織檢查證實的遠處轉移鼻咽癌患者(非腦轉移)，至少有1個可測量病灶；②卡氏評分70分或以上；③各器官功能正常，無化學治療禁忌證；④既往可接受過含鉑或其他方案的化學治療，但未曾使用吉西他濱及奈達鉑；⑤末次化學治療時間距入組時間超過1個月；⑥放射治療后復發轉移者，放射治療結束時間距入組時間超過6個月；⑦預計生存時間超過3個月者；⑧對治療方案知情，并簽署治療知情同意書。26例患者中，男12例，女14例，年齡46～71歲，中位年齡55歲；低分化鱗癌22例，未分化癌4例；骨轉移8例，肺轉移9例，肝轉移4例，肺和骨轉移3例，肝、肺及骨多發轉移2例；曾接受順鉑或卡鉑聯合氟尿嘧啶方案同期放射治療及化學治療23例，初治3例。

二、 給藥劑量和方法

治療第1、8日，予吉西他濱(購自美國禮來制藥公司) 250 mg/m2，持續輸注6 h；治療第1日予奈達鉑(購自山東齊魯制藥公司) 80 mg/m2，持續輸注2 h；每28 d重復1次。用藥前常規靜脈應用昂丹司瓊止吐。26例患者接受了2～6個周期的化學治療。所有周期結束后觀察療效；隨訪2年，記錄生存率。

三、療效及毒性評價標準

治療前、后常規行CT檢查，測量目標病灶的最大直徑，依據WHO實體腫瘤療效評價標準(RECIST)評價治療效果，分為：①完全緩解，指所有目標病灶消失；②部分緩解，指基線病灶長徑總和縮小至少30%；③病情進展，指基線病灶長徑總和增加20%或出現新病灶；④疾病穩定，基線病灶長徑總和有縮小但未達部分緩解或有增加但未達病情進展。總體有效反應(ORR)例數為完全緩解與部分緩解患者例數之和。無進展生存期(PFS)指從化學治療開始之日起計算至病情進展的時間。分別觀察惡心、嘔吐、及骨髓抑制等毒副反應，并根據WHO 抗癌藥急性與亞急性毒性表現與分級指南，分為0(無)、Ⅰ(輕度)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(重度)、Ⅳ(威脅患者生命)共5級。

四、統計學處理

應用SPSS 19.0 軟件處理數據。采用Kaplan-Meier法進行生存分析，

結 果

一、治療反應

26例患者接受了2～6個周期的化學治療，共計143 個周期，平均每例患者治療5.5 個周期。26例患者中，完全緩解3例(12%)，部分緩解18 例(69%)，穩定3例(12%)，進展2例(8%)。ORR 21例(81%)。

二、生存分析

中位隨訪時間13(95%CI10～19)個月，中位PFS 7(95%CI5～11)個月。1年生存率為58%。

三、毒副反應

主要毒副反應為骨髓抑制、惡心、嘔吐及脫發及口咽黏膜炎，均為Ⅰ～Ⅱ級反應，未見Ⅲ～Ⅳ級的毒副反應。其中白細胞、血小板減少的發生率分別為54%(14/26)和39%(10/26)；惡心、嘔吐發生率為23%(6/26)，一般持續2～3 d，予以對癥止吐、靜脈輸液等支持治療后均可恢復；脫發發生率為46%(12/26)。口咽黏膜炎發生率為70%(18/26)，均持續3～5 d后恢復。未見明顯肝、腎損害、神經毒性及心臟毒性。

討 論

鼻咽癌是一種對放射治療和(或)化學治療較為敏感的惡性腫瘤，順鉑或卡鉑聯合氟尿嘧啶(PF)方案或聯合西妥昔單抗是治療轉移性鼻咽癌的一線標準方案，近年來，紫杉醇、多西他賽、吉西他濱以及長春瑞濱等藥物應用于鼻咽癌的臨床治療中，均顯示出良好的療效，但其毒副反應如骨髓抑制、胃腸道反應等，嚴重影響了患者的生活質量。由于復發或轉移性鼻咽癌患者多數曾經歷過多次化學治療，體質下降, 化學治療耐受性較差，因此減輕化學治療的毒副作用具有重要的臨床意義。

吉西他濱聯合順鉑(GP/GC)是常用的二線治療方案之一，其中吉西他濱的用法為1 000～1 250 mg/m2持續靜脈滴注30 min，其毒副反應如血小板減少、惡心、嘔吐較為突出，體質差的患者往往難以耐受。吉西他濱除了30 min輸注用法之外，還有標準劑量10 mg/(m2·min)靜脈滴注100 min、低劑量(250～350 mg/m2)延時輸注2、3、6及24 h等多種用法的臨床研究[4-7]。由于吉西他濱是一種前體藥物，其在細胞內經脫氧胞苷激酶(DCK)的作用形成有抗腫瘤活性的二磷酸和三磷酸代謝產物(dFdCDP、dFdCTP)；而DCK是一種限速酶，當吉西他濱代謝產物血藥濃度達一定范圍時，便不再隨著吉西他濱濃度增加而增加。此外，由于吉西他濱半衰期較短(42～94 min)，延長吉西他濱輸注時間可延長藥物作用時間。因此，低劑量延時輸注吉西他濱可能是一種更為合理的使用方法。奈達鉑是新一代鉑類抗癌藥，其作用機制與順鉑相似，但腎毒性、消化系統毒性相對較少，使用過程中不需要水化，相對于順鉑有明顯優勢。本研究采用吉西他濱低劑量延時輸注(250 mg/m2，持續靜脈滴注6 h)聯合奈達鉑治療晚期轉移性鼻咽癌患者，結果顯示ORR為81%，PFS 7個月，1年生存率58%，與標準劑量GP/GC方案療效相似(ORR為45%～87%；PFS為 4.5～8.5個月)[8-11]。然而，與GP/GC方案比較，本研究中骨髓抑制毒性尤其是血小板減少較為明顯，研究結果顯示，白細胞或血小板減少發生率比之前報道的GP/GC方案或紫杉醇聯合卡鉑 (TC)方案明顯較低[8,11-12]。吳堅文[12]報道采用于治療第1、8日予吉西他濱 1 000 mg/m2，靜脈滴注30 min，第1～3日予奈達鉑80 mg/m2，28 d為1個周期，治療30例晚期鼻咽癌患者，ORR 為67%；而Ⅲ～Ⅳ級血小板下降發生率達37%，明顯高于本研究。本研究非血液學毒性反應如惡心、嘔吐、脫發均較輕(Ⅰ～Ⅱ度)。值得注意的是，口咽黏膜炎發生率較高，主要表現在化學治療后出現咽喉疼痛、嘴角糜爛，但程度均較輕(Ⅰ～Ⅱ度)，分析其原因，可能與患者既往鼻咽及頸部放射治療史有關。總之，低劑量吉西他濱聯合奈達鉑治療晚期轉移性鼻咽癌患者，療效可，且血液學毒性及胃腸道反應均較輕，大大減輕了患者的生理負擔。另外，由于吉西他濱采用了較低劑量，治療費用大大降低，極大地減輕了患者的經濟負擔。本研究樣本量相對較少，而結果顯示低劑量吉西他濱延時輸注(250 mg/m2，持續靜脈滴注6 h)聯合奈達鉑治療轉移性鼻咽癌，療效可，耐受性好，值得進一步進行前瞻對比性研究驗證結果。

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