兒童原發性高血壓臨床研究進展

張肖笑綜述，熊 豐審校（重慶醫科大學附屬兒童醫院，重慶400014）

隨著兒童高血壓患病率的逐年升高，高血壓已成為世界各國兒童重要的健康問題之一。以往研究表明，在兒童時期，特別是在小年齡組兒童中原發性高血壓的發病率很低，以繼發性高血壓較為多見。而近期研究則顯示，兒童高血壓，特別是兒童原發性高血壓的患病率呈上升趨勢，且與性別、人種、腰圍及食鹽攝入量等多種因素相關[1-2]。兒童高血壓，甚至是“臨界高血壓”即可導致終末器官損害，特別是心血管相關疾病的發病率及病死率的上升[3]。因此，醫務工作者對該病已十分重視，即便如此，仍有部分兒童高血壓患兒未得到診斷及有效的治療[4]。本文著眼于兒童原發性高血壓的危險因素及其對終末器官的損害進行綜述，希望能對原發性高血壓患兒的防治提供一定幫助。

1 兒童高血壓的定義

兒童在生長、發育過程中，血壓隨年齡、身高改變而呈連續性分布，故不應以一個單純的血壓指標作為兒童高血壓的定義。美國少年、兒童高血壓教育計劃高血壓工作組[3]對兒童高血壓定義為：平均收縮壓（SBP）和（或）平均舒張壓（DBP）等于或高于同年齡、同性別、同身高兒童的第95 百分位（≥95th）。其中高血壓又進一步分為高血壓Ⅰ期，即（≥95～99）th+5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和高血壓Ⅱ期，即大于99th+5 mm Hg。臨界高血壓則為SBP 和（或）DBP 在同年齡、同性別及同身高兒童血壓的90～95th，而對于青少年，血壓即使小于90 th，若其血壓大于或等于120/80 mm Hg也應被定義為臨界高血壓[5]。應當強調的是，以上血壓測量值均應為3 次不同時間測得的血壓值。然而，目前流行病學調查大多為同一時間獲得的一次或幾次血壓測量值。上述兒童高血壓的定義方式對于兒童高血壓的篩查來說較為復雜。有學者就此問題建立了一個不同性別、不同年齡段兒童（≥3 歲，＜18 歲）異常SBP、DBP的臨界值參考表，這對于兒童高血壓簡單而快速的篩查是十分有用的[6]。但鑒于國內外兒童生長、發育特點不同，且中國尚缺乏適合本國兒童生長、發育特點的血壓評價標準，米杰等[7]在2010 年研究制定了中國兒童、青少年血壓參照標準，該標準包括SBP、DBP-K4、DBP-K5 3 個測量指標，其推廣可望為中國兒童高血壓的流行病學研究提供客觀的評價標準。

2 兒童原發性高血壓相關危險因素

2.1 遺傳因素 盡管近年來基因測序及統計工作均有很大進展，但高血壓相關基因的剖析仍是一個巨大的挑戰。原發性高血壓具有較強的家族聚集傾向，為一種復雜的由多基因控制的遺傳性疾病，是基因與基因、基因與環境相互作用的結果，因而并無一個明確的遺傳方式。而現階段的研究也多集中在識別表達高血壓的某些特殊基因上。有研究顯示，其與18、12 號染色體有關，主要通過影響腎素-血管緊張素系統、交感神經系統、激肽系統及血管舒張因子而導致血壓升高[8]。

2.2 肥胖 近年來，兒童肥胖率逐年上升，已成為日趨重要的醫學問題。而兒童高血壓與體質量指數（BMI）增加存在著密切關系[9]，這點已被國內外大多數學者所認同。有研究顯示，與正常體質量兒童比較，超體質量和肥胖兒童的高血壓前期和高血壓患病率顯著增高，且BMI 每上升一級可使中國兒童高血壓的患病風險增加1.87 倍[10]。BMI 可作為兒童高血壓的獨立預測因素，而目前肥胖相關高血壓的發病機制尚未明確，可能的機制包括交感神經系統興奮、腎素-血管緊張素系統的激活、水鈉潴留及胰島素抵抗等，與多種因素相關。

2.3 炎癥狀態 Cottone 等[11]研究表明，高血壓患者超敏C-反應蛋白（hs-CRP）、8 異前列腺素F2α（8-iso-PGF）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎性細胞因子水平高于血壓控制較為穩定者。同樣，C-反應蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、IL-1β 和ICAM-1 被證實與24 h 平均血壓有很大關系，低水平的炎癥狀態在血壓調節中起重要作用[12]。而在眾多血管炎癥“標志物”中，CRP 最為重要，其與頸動脈內膜中層厚度（CIMT）增加、動脈硬化、左心室肥厚（LVH）等均有一定關系。

2.4 飲食因素 血壓與能量、糖、脂肪、膽固醇、鈉鹽的攝入呈正相關，而與鉀、鈣離子的攝入呈負相關[13]，其中以鈉鹽的攝入與血壓相關性最為突出。有研究顯示，鈉鉀鹽攝入量不僅與血壓相關，鈉鹽攝入量過高也是心血管相關疾病發生的高危因素之一，故減少鈉鹽的攝入亦可使心血管疾病的病死率下降[14-15]。即使是對于血壓正常的年輕人，短期高鹽飲食也會對血管內皮功能、左心室功能造成損害[16]。不僅如此，高血壓患者大多存在長期高能量、高糖、高脂肪、高鹽，且低鈣、低維生素等不合理的飲食結構[17]。因此，對于兒童應盡量減少高能量、高糖、食鹽等攝入，同時，增加高鈣、高膳食纖維食物的比例也是十分有必要的。

2.5 高尿酸血癥 高尿酸血癥是高血壓患者發生動脈硬化的獨立危險因素[18]，但其導致高血壓的機制尚不明朗，可能與內皮功能紊亂、腎素-血管緊張素系統激活、鈉離子敏感性及血管平滑肌增生等多種因素有關。在兒童高血壓研究中，高尿酸血癥不僅與高血壓、左心室肥大有關[19]，而且有研究表明，別嘌呤醇在治療高尿酸血癥的同時能夠有效降低血壓[20]，這對目前兒童高血壓的治療是一種新的啟發。

2.6 其他 兒童低出生體質量、長期精神緊張、睡眠不足、體育活動頻率、家庭經濟情況、父母受教育情況及居住環境等多方面因素均可對兒童血壓產生一定影響。

3 兒童高血壓致靶器官損害

事實上，有很大一部分臨界高血壓及新近診斷的高血壓兒童已存在靶器官的損害[2]。成人血壓每升高1 mm Hg，其發生卒中及心血管疾病的危險性也會相應增加。而處于正常血壓高值的人群較理想血壓人群，其發生心血管疾病及代謝問題的可能性也會增加。可見高血壓致靶器官損害與其增高程度呈正相關。

3.1 對成年后血壓的影響 兒童的血壓與兒童的發育存在軌跡現象，即某些兒童在成長過程中其血壓的百分位數不變。這就表明，高百分位數兒童到成年時可能發展為高血壓患者[21]。而伴肥胖、性別因素及高血壓家族史則會增加其成年后持續高血壓的可能性[22]。換句話說，一個有高血壓家族史的血壓偏高的肥胖男孩，成年后更容易發展為高血壓患者。故對兒童時期血壓增高應引起重視。3.2 動脈血管壁功能改變 高血壓患者血管功能改變包括血管內皮功能及血管平滑肌功能的改變。Aggoun 等[23]研究表明，血流介導的血管擴張功能（FMD）及非內皮依賴性血管擴張功能（NTGMD）的改變可早于CIMT 的增加，而且是動脈粥樣硬化中首先出現的標志之一。同時，血管舒張功能的改善，對CIMT 及LVH也產生一定治療作用[24]。另外，通過超聲血管回聲技術測量壓力-應變彈性系數（Ep）、順應性（AC）、硬化參數（β）也是近年來反應高血壓早期血管彈性功能的指標。這種血管功能的改變可降低動脈舒張功能、增加動脈硬化程度。動脈硬化程度則可通過脈搏波傳導速度（PWV）及動態動脈硬化指數（AASI）進行分析。目前，在臨床工作中多應用AASI 分析高血壓嚴重程度，而在高血壓治療效果的監測中有待進一步推廣與應用。

3.3 靶器官結構損傷 靶器官結構損傷往往發生于動脈血管壁功能改變之后。LVH 被認為是高血壓相關心血管損害的首要標志之一，而LVH 常通過左心室質量指數（LVMi）進行分析，＞38.6 g/m2則為LVM，若大于51 g/m2則為嚴重LVH。研究顯示，肥胖合并高血壓兒童發生左室壁增厚的可能性高于血壓正常兒童[25]。然而，LVMi 對于向心性左心室肥厚的診斷具有一定局限性，同時，對調查人群的身高分布也具有一定依賴性[24]。

近年來，CIMT 的測量在評估心血管系統結構損傷中得到廣泛應用。大量研究證實，兒童原發性高血壓的早期血管結構改變可表現為CIMT 增加。雖然，肥胖、高脂血癥等因素也可造成血管結構改變，但Lande 等[26]研究表明，兒童高血壓患兒CIMT 增加是獨立于肥胖而存在的。

3.4 腎臟損害 對于兒童原發性高血壓造成腎臟損害的報道相對較少。腎臟損害，甚至慢性腎衰竭與肥胖、血脂異常、高血壓、糖尿病等多種因素相關[26]。Lubrano 等[27]研究表明，僅輕度的血壓增高即可發生腎小球濾過率下降及尿蛋白增加。

3.5 認知能力改變 長期持續高血壓將導致認知能力受損，甚至癡呆。大多數血壓高于90th 的兒童在認知能力篩查試驗中的表現不如血壓正常兒童。也有研究表明，肥胖兒童高血壓患兒存在更多的內化行為問題，且長期高血壓患兒執行能力評分也較血壓控制良好的患兒低[28]。

4 兒童高血壓的治療

對于兒童高血壓主張及早、有效的治療，治療措施包括非藥物治療、藥物治療和外科治療。目前主要參考2004 年美國少年、兒童高血壓教育計劃高血壓工作組對兒童高血壓的治療建議[2]，故本文不再詳述。

綜上所述，隨著兒童高血壓問題越來越被醫務工作者所重視，所檢出的兒童高血壓患兒也在增多。遺傳、肥胖、炎癥狀態、高尿酸血癥及食鹽攝入對兒童高血壓均會產生影響。兒童高血壓患病率的上升不僅會導致數年后成人高血壓患病率的上升，更可能出現相關并發癥患病率、病死率的大幅增加。因此，在兒童高血壓造成靶器官損害之前，早期診斷、采取有效的防治措施，使兒童高血壓得到有效控制十分重要。

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