高壓氧對急性腦梗死作用機制研究進展

白永杰(綜述),劉詩翔(審校)

腦血管病以發病率高、致殘率高、致死率高、復發率高嚴重危害中老年人的健康。每年新發腦卒中約200萬人[1],70%為缺血性梗死。高壓氧(HBO)治療急性腦梗死受到醫療界的廣泛肯定。國內外研究表明,高壓氧對血氧分壓、氧的彌散能力、抗栓、減輕腦水腫、抗炎、清除自由基、防止細胞凋亡、促進神經修復等均發揮重要作用。現就高壓氧對急性腦梗死作用機制綜述如下。

1 增加腦后循環及缺血區的血流量

高壓氧治療時,周身血管處于收縮狀態,僅后循環不同[2]。高壓氧使后循環動脈擴張,改善腦干及網狀結構的供氧,利于昏迷患者的蘇醒。實驗證明[3],在約0.2 MPa下吸氧后,循環血流量增加18%左右。高壓氧治療還能使病灶組織出現反盜血現象,有利于血栓病灶周圍的血供。

2 提升血氧分壓、氧含量

吸常壓氧后,顱內毛細血管動脈端氧壓約12 kPa(90 mmHg),血流量減半時,該處氧壓降至2.6 kPa(20 mmHg)。若給予0.3 MPa純氧治療,動脈氧分壓可達285.2 kPa(2140 mmHg),此時毛細血管動脈端氧壓達60～73 kPa(480～550 mmHg),縱使動脈血流量減半,氧分壓仍比常壓時高出很多[4]。依氣體融解定律,若溫度恒定,氣體在液體內的溶解量和分壓成正比。由此,高壓氧下血漿內溶氧量增加,氧含量增高,可快速增加梗死區域供氧,促進代謝,補充能量,減少酸代謝。

3 提高組織毛細血管內氧的彌散能力

氣體彌散常從高壓向低壓區,其壓力差相越大,彌散愈遠愈快。腦梗死時,病灶周圍組織水腫,導致毛細血管與周圍距離增加,壓力相對減小,彌散能力減低。高壓氧治療使血氧分壓由正常壓力時的4.53 kPa升高至32.53 kPa,患者腦灰質的有效血氧彌散距離從30 μm升至70～100 μm[5],達2～3倍之多。

4 降低血黏度,促進血栓吸收

急性腦梗死患者病發時常伴高血黏度綜合征,高壓氧治療可使紅細胞壓積及纖維蛋白原量下降,增強紅細胞塑形能力及組織氧合能力[6],同時抑制凝血過程并激活抗凝過程,使凝血酶原時間縮短,血小板凝聚能力降低,紅細胞數減少,血黏度下降,血漿生成血栓能力減弱,利于預防血栓形成。吞噬細胞在高壓氧條件下活動加強,纖維蛋白酶活性增強,激活纖溶過程,加快血栓融解,促進血栓吸收[7]。

5 降低顱內壓、改善腦水腫

在高壓氧治療腦梗死的過程中,腦內小動脈收縮,導致血管床面積減小及腦血流量相對減少。給予0.2 MPa氧壓,大腦內血流降低30%,腦壓下降37%[8]。顱內血流減少使血液內水分外滲減少,腦水腫減輕[9]。糾正腦組織缺氧后,有氧代謝順利進行,能量供應充足,細胞膜通透性恢復,胞膜上的Na+-K+-ATP泵再次啟動,多余的Na+從細胞內轉到細胞外,而胞外的K+轉至胞內,細胞內外Na+、K+恢復平衡[10],恢復細胞正常的極化狀態,腦電生理功能得到改善。

6 恢復缺血半暗帶細胞功能

腦梗死中心區血流處于細胞膜衰竭的閾值之下,致使此區神經細胞產生不可逆損害,梗死周邊存在一缺血缺氧帶,該區腦血流處于“臨界”狀態,即神經細胞功能降低,但尚能維持胞內外離子平衡,稱缺血半暗帶(ischemic penumbra)[2]。該區可持續7～8年或更久。最大限度保護缺血半暗帶,是治療急性腦梗死成功與否的重要環節。高壓氧可迅速改善急性期缺血半暗帶的供氧,促進缺血半暗帶神經細胞功能的恢復[11]。

7 抗炎抗應激反應

急性腦梗死的進展伴有受損腦組織的缺血再灌注,炎癥反應都是其重要環節,腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、中性粒細胞及白細胞介素等是炎性反應的主要標志物[12]。中性粒細胞細胞質顆粒中過氧化物酶活性的高低可代表中性粒細胞的數量和活性,楊鷹等[13]觀察到,高壓氧治療組的大鼠在術后12、24 h的腦組織過氧化物酶含量均較常壓氧組低,證明高壓氧對缺血腦組織中性粒細胞浸潤的干預有重要作用。研究發現,高壓氧治療腦梗死可抑制腦內白細胞浸潤,減輕腦組織缺血后炎性反應[14-15]。楊鷹等[16]觀察還發現,高壓氧通過抑制單核細胞趨化蛋白(MCP-1)的分泌及降低中性粒細胞在內皮細胞株(ECV-304)的黏附,減輕缺血再灌注病灶的炎性損傷。另有報道,高壓氧可有效降低患者血漿中腎素、AT-Ⅱ、醛固酮,這意味著高壓氧治療更利于降低腦梗死患者的應激反應,有助于患者的康復[17]。

8 抗自由基作用

在腦梗死的病理生理過程中,自由基損傷是重要環節。由于腦組織缺血、缺氧,導致自由基反應增加,自由基的大量生成通過丙二醛(MDA)含量的增加來表現。在高氧壓作用下,體內超氧陰離子(O2-)增多,機體產生過氧化物歧化酶(SOD)的能力增強,SOD促使超氧陰離子歧化成過氧化氫(H2O2),H2O2在體內過氧化氫酶(CAT)及谷胱甘肽過氧化物酶(GSH Px)作用下還原成H2O,從而減少羥自由基(·OH)的產生,脂質過氧化反應被阻斷,MDA減少[18]。HBO使體內CAT和GSH Px升高,利于機體提高抗氧化能力[19]。有研究認為[20],HBO可阻止黃嘌呤脫氫酶轉化成黃嘌呤氧化酶,而阻斷氧自由基的生成。陸磊等[21]研究證實,經高壓氧處理的患者,體內一氧化氮(NO)和脂質過氧化物(LPO)含量均較常規治療者低,CAT、SOD和GSH-PX這些抗氧化劑的含量高于常規治療者,由此推測,合理的高壓氧治療促進腦梗死患者體內自由基清除劑形成,幫助清除患者體內大量自由基,減輕腦損傷。

9 刺激血管內皮增生,促進側支循環形成

高壓氧治療中,血氧分壓升高,新陳代謝活躍、能量供應增加,腦缺血區的成纖維細胞分裂加快,微血管修復及毛細血管新生,促進側支循環建立,減輕腦損傷[22-23]。高春錦等[24]觀察急性CO中毒模型發現,NO生成減少,外周血內皮細胞(CEC)增多。經高壓氧處理后,NO增多,外周血CEC減少。由此證實,高壓氧治療可修復血管內皮,促進內皮細胞的分泌功能。NO恢復使血管平滑肌(VSM)舒張,血管舒張更利于內皮細胞修復。

10 抑制細胞凋亡,促進神經元細胞生長

大量試驗證明,腦缺血再灌注損傷時,細胞凋亡對神經元死亡起重要作用,尤其在缺血半暗帶[25]。腦缺血、缺氧后主要有3種細胞凋亡途徑[26]:(1)凋亡誘導因子誘導的細胞凋亡；(2)線粒體途徑引起的細胞凋亡；(3)激活死亡受體,經腫瘤壞死因子(TNF)通路引起的細胞凋亡。黃朔等[25,27]實驗證明,磷酸化p38在HBO預處理后的局灶性腦缺血再灌注損傷中得到了抑制；高壓氧預處理能夠通過減少細胞凋亡,而達到保護腦組織作用。吳偉等[28]研究認為,缺血早期暴露于HBO(2.0 ATA),可上調梗死灶邊緣Bcl-2蛋白,下調Bax蛋白表達。在Bcl-2、Bax蛋白表達的同時,HBO組48 h及72 h的高峰期凋亡細胞數量也明顯低于缺血組,推斷HBO上調缺血Bcl-2蛋白、下調Bax蛋白,可能是減輕腦細胞凋亡的另一機制。馬明明等[29]研究發現,急性腦梗死后高壓氧干預可以通過增加Map2的表達增強樹突修復能力,進而提高梗死灶周圍神經的再塑性,梗死后第1 w作用較第2 w更為明顯。提示早期HBO治療腦梗死不但能改善缺血細胞的代謝,減輕細胞凋亡,保護梗死后缺血半暗帶組織[30-31],還能促進梗死灶周圍神經突起的再生,幫助梗死后神經功能康復。

11 小結

急性腦梗死現仍以常規內科治療為主。雖然從上個世紀60年代高壓氧作為無創性治療用于腦梗死,并做了大量基礎研究,但高壓氧臨床作用機制研究甚少,對于HBO是否可作為常規療法治療腦梗死,國內外仍有分歧。希望有更多臨床研究及更高級別的證據為治療腦梗死提供更可靠支撐。

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