新型抗血小板藥物vorapaxar的研究進展

李萌宇(綜述),黃 晶(審校)

近年來,血栓性疾病(thrombotic disease)已成為嚴重威脅人類健康的重要疾病。血栓性疾病包括血栓形成和血栓栓塞兩種病理過程所引起的疾病,可引起心肌梗死、心力衰竭、心源性休克、心律失常等心血管疾病,其病因及發病機制十分復雜,迄今尚未完全明確。有研究表明,血小板過度活化在血栓形成及血栓性疾病的發生、發展中起到重要作用,臨床上常使用抗血小板聚集、抗凝、溶栓及介入手術療法等來達到治療的目的。而口服抗血小板聚集藥物是目前抗血栓治療的主要策略,典型代表是氯吡格雷聯合阿司匹林的雙聯抗血小板治療。阿司匹林可抑制環氧合酶-1(COX-1)和阻礙TXA2的生成,氯吡格雷可抑制P2Y12的ADP受體,兩者都減少血小板活化和聚集。多通道并行阻斷血小板聚集對比單用阿司匹林,可在各種心血管疾病患者中更多地減少缺血性心血管事件發生,但雙聯抗血小板藥物療法也會增加出血風險[1]。同時,阿司匹林作為二級預防基礎藥物,可減少高危患者心肌梗死、心源性猝死及腦卒中,但在規律服用治療劑量阿司匹林的情況下,仍有心腦血管事件的發生,被稱為阿司匹林抵抗(aspirin resistance)。氯吡格雷為前體物質,產生活性代謝產物需經生物轉化,其最大程度抑制血小板作用出現在服藥至少6 h后,而且其血小板抑制逆轉緩慢,停藥后血小板功能恢復至少需要5 d,臨床上也有氯吡格雷抵抗的現象發生。針對上述情況,目前各大制藥公司研制了多種新型抗血小板藥物,以彌補傳統抗血小板聚集藥物的不足。

Vorapaxar商品名Zontivity,是美國默沙東公司研制開發的一種新型抗血小板藥物,為蛋白酶激活受體1拮抗劑,其在動脈粥樣硬化斑塊和經皮冠狀動脈介入治療(PCI)后常發生的再狹窄過程中的血管修復作用已在試驗中被證實,成為抗血小板治療的新選擇[2]。2014年5月,美國FDA批準其上市,主要用于有心臟病發作史的患者以及下肢動脈栓塞患者。也可加至標準療法,用于有心臟病發作病史但無中風病史或短暫性腦缺血發作病史的患者群體,以降低動脈粥樣硬化事件[3]。本文從藥理學、藥代學、試驗研究及安全性和耐受性方面對本藥進行了闡述。

1 藥理學和作用機制

作為一種天然M2-受體拮抗劑(喜巴辛)的人工合成模擬物[3],vorapaxar是一種首創的、口服有效、非蛋白、高選擇性、具有強大競爭力的蛋白酶激活受體1拮抗劑(PAR-1)[4],是一種具有可逆性的凝血酶受體拮抗劑。一定劑量的vorapaxar可抑制凝血酶受體激活肽(TRAP)誘導的血小板聚集。vorapaxar可能在不影響凝血酶生成纖維蛋白能力的條件下產生抗血小板作用[2,5]。此外,vorapaxar不影響ADP、TXA2、膠原介導的血小板聚集,也不影響凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間[6]。

2 藥物動力學和藥效學

vorapaxar可有效地抑制凝血酶誘導的血小板聚集,通過口服迅速而完全地被胃腸道吸收,在負荷劑量下,抗血小板作用峰值為服藥后2 h[7]。臨床上,食物會增加暴露組藥物的延遲吸收,但是其影響微乎其微。此外,抑酸劑也會在vorapaxar的暴露組藥物吸收和最大血清濃度中產生不顯著的臨床差異,因此,進食及抑酸劑不影響其藥物吸收[8-9]。

vorapaxar的代謝主要由細胞色素P450(CYP)3A4酶介導,代謝主要通過膽道和胃腸道,清除的主要途徑是糞便,極少量通過腎臟排泄(少于給予劑量的5%)[1]。vorapaxar的清除緩慢,半衰期超過7 d(159～311 h),其藥代動力學和藥效學在民族中的差異尚未被列入研究[10]。對于vorapaxar的藥物過量目前尚無已知解毒劑[9]。

3 試驗研究

臨床1期和2期試驗結果表明,vorapaxar對血小板聚集有顯著的抑制作用,具有降低缺血事件再發的可能性,并且沒有明顯的出血不良反應。接受PCI治療的動脈粥樣硬化患者在標準治療下同時服用vorapaxar,可能獲得潛在的臨床益處[11]。

在1期試驗中進行了vorapaxar劑量的研究[2,10,12-14]:首次負荷劑量為5、10、20和40 mg及維持劑量0.5、1.0和2.5 mg/d的vorapaxar分別給予患者晨起服用。在20 mg和40 mg的首次負荷劑量組,在服藥后1 h后即產生了>80%的血小板抑制作用；只有2.5 mg/d維持劑量組,在7 d產生>80%的血小板抑制作用[10]。研究發現,一次負荷劑量40 mg,維持劑量2.5 mg/d在第28 d產生有效的血小板抑制作用[12],這種劑量也在隨后的2、3期試驗中應用。基于以上研究,服用vorapaxar首劑40 mg,維持劑量2.5 mg/d的患者在隨訪中,無明顯不良反應[2,13]；在未服用首劑僅服用維持劑量的患者中,其對于缺血性事件的二級預防也被證明是安全有效的[14]。

在此基礎上,vorapaxar進入了兩個大型的3期前瞻性臨床研究,第1個是凝血酶受體拮抗劑在動脈粥樣硬化缺血性事件的二級預防中的應用(TRA 2°P)-TIMI50試驗[14-17]。此試驗是一個隨機、多國、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗,意在評價接受了動脈粥樣硬化標準治療的患者長期服用vorapaxar的安全性和有效性。共有26 499例患者被納入試驗,這些罹患心腦血管或外周動脈疾病的患者根據疾病類型被隨機分組,試驗組每日服用vorapaxar 2.5 mg,安慰機組服用安慰劑對照,為期30個月。vorapaxar與安慰劑組相比,顯著減少主要療效終點事件(復合型心血管死亡、心肌梗死、中風、緊急冠狀動脈血運重建術),但增加了中至重度出血的風險,包括顱內出血。試驗進行后2年,數據及安全監測委員會終止了對有中風病史或有中風風險的患者治療的研究。有缺血性卒中患者服用vorapaxar的安全性和有效性在這個試驗的一個亞組中進行了具體的評估,結果顯示,接受標準抗血小板治療的現有卒中患者,加入vorapaxar增加了顱內出血的風險,且對主要血管事件沒有改善,包括缺血性中風。而對于無中風史及中風風險的患者,在標準抗血小板治療的基礎上,加用vorapaxar可以降低心血管死亡率和缺血性事件風險。這一作用在年齡<75歲且體重≥60 kg的患者中最為顯著,因此,對于這類患者人群,vorapaxar治療的收益可能大于相關中重度出血風險。而對于體重<60 kg的患者,則建議慎用vorapaxar,因為此類人群可能有更高的出血風險。

第2個是凝血酶原抑制劑在急性冠脈綜合征患者中應用以減少臨床事件發生的研究(TRACER)[2,15,18-19]。這仍是一個隨機、多中心、雙盲的臨床試驗,目的是評價高風險的非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE ACS)患者在接受標準護理的同時服用vorapaxar的有效性。12 944例NSTE ACS患者在標準護理下隨機分組,藥物組首日服用負荷劑量40 mg,后每日2.5 mg的vorapaxar與安慰劑組對照。每組各約有87%的患者應用雙聯抗血小板聚集藥物,40%的患者應用至少100 mg/d的阿司匹林。中位療程為379 d,比既往二聯抗血小板研究中的療程長。試驗進行到2年時,主要終點事件包括心血管疾病、心肌梗死、卒中、復發性缺血所致的再入院或由緊急冠狀動脈血運重建術引起。次要終點事件包括心血管死亡、心肌梗死及卒中。這個試驗的終止是由于藥物組的主要出血并發癥風險增加,包括顱內出血。藥物組主要終點事件風險降幅輕微但具有顯著性,次要終點事件的減少主要得益于自發性心肌梗死的減少。

4 安全性和耐受性

在2期試驗中,首劑服用40 mg vorapaxar及維持劑量2.5 mg/d的患者,其心肌梗死后溶栓治療(TIMI)的主要及次要出血率并無增加[11]。

在3期臨床試驗中,采用GUSTO標準評價發現,藥物組致死性出血發生率未見顯著增加,但顱內出血發生率是安慰劑組的3～4倍,所以vorapaxar禁用于中風、短暫性腦缺血(TIA)以及腦出血患者。與基線時應用噻吩并吡啶類的亞組患者相比,基線時未應用噻吩并吡啶類的亞組患者,在應用vorapaxar后療效較好,并且GUSTO標準評價發現中至重度出血發生率較低。

5 小結

vorapaxar是蛋白酶激活受體1的一種競爭性、選擇性強拮抗劑,而蛋白酶激活受體1是人體血小板上主要的凝血酶受體,抑制該受體成為了心肌梗死后長期二級預防的一個新的治療靶點。vorapaxar可有效抑制凝血酶誘導的血小板聚集,阻止血栓形成,從而降低心血管病死亡率和缺血性事件發生風險。在3期前瞻性臨床試驗過程中,vorapaxar被發現可減少急性冠脈綜合征后的血栓性事件,但同時vorapaxar也被發現有發生中至重度顱內出血的可能,所以被禁應用于卒中、短暫性腦缺血(TIA)以及腦出血患者。目前臨床醫生在抗血小板藥物三聯治療方面方法有限,而抗血小板聚集藥物和抗凝藥物之間的相互替換、明確最佳的藥物、劑量和療程等,則成為日后有價值的研究方向。

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