雙下肢水腫1個(gè)月，加重伴抽搐1天

樂(lè) 偲，陳 罡，葉文玲，李雪梅

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科， 北京 100730

·協(xié)和內(nèi)科大查房·

雙下肢水腫1個(gè)月，加重伴抽搐1天

樂(lè) 偲，陳 罡，葉文玲，李雪梅

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科， 北京 100730

系統(tǒng)性紅斑狼瘡；抗磷脂綜合征；雙下肢水腫；抽搐

病例摘要

患者，女性，15歲，主因“雙下肢水腫1個(gè)月，加重伴抽搐1天”，于2013年12月6日收住北京協(xié)和醫(yī)院。

現(xiàn)病史

2013年11月初患者無(wú)誘因出現(xiàn)雙下肢水腫，外院查血白細(xì)胞 9.6×109/L，淋巴細(xì)胞0.83×109/L，血紅蛋白63 g/L，血小板73×109/L，白蛋白21 g/L，肌酐52 μmol/L；尿紅細(xì)胞(++++)，24 h尿蛋白9.5 g；補(bǔ)體C3 0.43 g/L↓(0.79～1.52 g/L)，C4 0.046 g/L↓(0.16～0.38 g/L)；抗核抗體(+)1∶1000，抗雙鏈DNA(+)312 U/ml，抗可溶性核抗原抗體、抗補(bǔ)體C1q抗體(-)；狼瘡抗凝因子IgG、IgM(+)，梅毒血清反應(yīng)(+)1∶8；梅毒螺旋體抗體(-)；抗人球蛋白試驗(yàn)(+)；腎穿刺活檢病理示Ⅲ型狼瘡性腎炎。診斷：系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)。自2013年11月8日開(kāi)始使用甲強(qiáng)龍 48 mg/d治療，2013年11月11日患者出現(xiàn)右側(cè)腰腹痛，當(dāng)時(shí)肌酐44 μmol/L，血小板83×109/L，激素加量至甲強(qiáng)龍 80 mg/d；此后肌酐逐漸升至134 μmol/L，血小板逐漸降至26×109/L。2013年11月15日 CT血管成像示右腎靜脈、下腔靜脈血栓形成。靜脈給予人免疫球蛋白、低分子肝素，血小板升至187×109/L，肌酐降至76 μmol/L。2013年11月25日患者再次出現(xiàn)腰腹痛，左側(cè)為著，腹部CT示左腎靜脈血栓。考慮不除外肝素相關(guān)性血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)，2013年11月29日停用低分子肝素，予阿加曲班抗凝靜脈點(diǎn)滴。2013年12月5日出現(xiàn)右側(cè)顏面及右上肢抽搐，伴意識(shí)喪失，于本院急診就診，予脫水、鎮(zhèn)靜治療后緩解。測(cè)腦脊液壓力295 mm H2O，腦脊液常規(guī)、生化(-)；頭顱磁共振示顱內(nèi)靜脈竇血栓不除外。2013年12月6日收入本院重癥醫(yī)學(xué)科。

既往史、個(gè)人史、家族史

無(wú)特殊。

入院查體

血壓140/60 mm Hg。神清語(yǔ)利，庫(kù)欣面容，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率87次/min，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音，腹平軟，全腹無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，雙下肢輕度可凹性水腫。

診治經(jīng)過(guò)

入院后查血肌酐123 μmol/L，抗核抗體(+)，均質(zhì)型 1∶640，胞漿型1∶80，抗雙鏈DNA、抗可溶性核抗原抗體(-)，抗心磷脂抗體(anticardiolipin，ACL)IgG、抗β2糖蛋白1(β2-glycoprotein 1，β2GP1)IgG、快速梅毒血清學(xué)試驗(yàn)(-)。SLE診斷明確，抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)不除外，2013年12月7日開(kāi)始激素沖擊治療，甲強(qiáng)龍1 g/d，×3 d，繼而減至甲強(qiáng)龍 60 mg/d；靜脈用人免疫球蛋白 20 g/d, ×3 d，阿加曲班靜脈泵入抗凝。2013年12月10日左側(cè)腰痛加重，伴尿量減少，迅速發(fā)展至無(wú)尿；肌酐迅速升至578 μmol/L，予透析支持，繼續(xù)阿加曲班抗凝，按需血液透析。2013年12月16日轉(zhuǎn)入腎內(nèi)科，腹盆CT血管成像示雙側(cè)腎靜脈、下腔靜脈血栓，右下肺動(dòng)脈栓塞。考慮災(zāi)難性抗磷脂綜合征(catastrophic antiphospholipid syndrome, CAPS)可能性大，于2013年12月17日至21日、2013年12月23日分別行血漿置換共6次，同期送檢抗磷脂抗體示總抗β2GP1抗體強(qiáng)陽(yáng)性。患者腰腹痛改善，血小板逐漸回升至正常范圍，經(jīng)肝素抗凝過(guò)渡至華法林抗凝，維持國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)2.0～3.0。靜脈用甲強(qiáng)龍 60 mg/d，2周后減至甲強(qiáng)龍 40 mg/d(靜脈)，×2周，此后規(guī)律減量，每3周減量4 mg；分別于2013年12月17日及12月22日予靜脈環(huán)磷酰胺200 mg，共累積400 mg；12月27日至29日再次靜脈給予人免疫球蛋白 10 g/d，×3 d。患者淋巴細(xì)胞持續(xù)偏低，波動(dòng)于(0.12～2.5)×109/L，巨細(xì)胞病毒DNA 2000拷貝/ml，2013年12月27日開(kāi)始加用更昔洛韋，共3周，巨細(xì)胞病毒DNA轉(zhuǎn)陰，淋巴細(xì)胞恢復(fù)至0.6×109/L；2014年1月13日加用口服環(huán)磷酰胺50 mg/d，1周后復(fù)查淋巴細(xì)胞降至0.4×109/L，停用環(huán)磷酰胺(共累積0.4 g)，此后復(fù)查淋巴細(xì)胞波動(dòng)于(0.3～0.5)×109/L，未再加用環(huán)磷酰胺，復(fù)查巨細(xì)胞病毒DNA(-)，骨髓涂片示骨髓增生活躍。針對(duì)腎功能衰竭，由按需血液透析逐漸過(guò)渡至規(guī)律腹膜透析，患者尿量逐漸增加至400～600 ml/d。復(fù)查雙腎靜脈超聲，雙腎靜脈血栓已再通。針對(duì)顱內(nèi)病變，入院后予甘露醇脫水、降顱壓，2014年1月3日腰穿示顱內(nèi)壓245 mm H2O，腦脊液常規(guī)、生化(-)，考慮顱內(nèi)壓升高不明顯，且應(yīng)用脫水藥可能影響殘余腎功能，未再應(yīng)用脫水降顱壓藥物。復(fù)查眼底：未見(jiàn)視乳頭水腫。

大查房時(shí)患者狀況(2014年2月26日)

規(guī)律腹膜透析，病情平穩(wěn)，血壓波動(dòng)于130～140/90～100 mm Hg，心律齊，心率 80～100次/min，心前區(qū)未及雜音；雙肺呼吸音清，未及明顯干濕啰音；腹平軟，劍下輕壓痛，無(wú)反跳痛；肢體及顏面不腫。

討 論

腎內(nèi)科陳罡醫(yī)師

患者青少年女性，急性病程，以浮腫起病，后期病情急性加重。從腎臟病角度出發(fā)，患者存在浮腫、大量蛋白尿和低白蛋白血癥，符合腎病綜合征。除此之外，患者病程中還表現(xiàn)出多系統(tǒng)損害的特點(diǎn)：血液系統(tǒng)，表現(xiàn)為貧血和血小板減少；神經(jīng)系統(tǒng)，表現(xiàn)為抽搐，腰穿提示顱內(nèi)高壓。免疫指標(biāo)方面，患者抗核抗體陽(yáng)性，補(bǔ)體下降，快速梅毒血清學(xué)試驗(yàn)假陽(yáng)性，以及總抗磷脂抗體陽(yáng)性，腎穿病理明確提示Ⅲ型狼瘡性腎炎。綜上，診斷SLE明確。

該患者病情加重期間，核心臨床問(wèn)題是：短時(shí)間內(nèi)多發(fā)血管栓塞，包括雙側(cè)腎靜脈、下腔靜脈血栓、右下肺動(dòng)脈栓塞，以及可疑的顱內(nèi)靜脈竇。部位多發(fā)，動(dòng)靜脈均受累。結(jié)合抗磷脂抗體強(qiáng)陽(yáng)性(外院監(jiān)測(cè)和本院末次監(jiān)測(cè)間隔12周)，APS診斷明確。SLE基礎(chǔ)上出現(xiàn)APS，考慮為繼發(fā)性APS。

嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，患者尚不能明確診斷CAPS，后者診斷標(biāo)準(zhǔn)較為嚴(yán)格，確診需滿足：(1) 栓塞事件發(fā)生在3個(gè)或3個(gè)以上臟器或組織；(2)栓塞事件同時(shí)發(fā)生或在1周內(nèi)發(fā)生；(3)組織病理證實(shí)小血管栓塞；(4)實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)抗磷脂抗體。該患者符合診斷標(biāo)準(zhǔn)中的第1和第4條，但無(wú)法證實(shí)不同部位的栓塞事件在1周內(nèi)發(fā)生；而腎穿病理取材于血管栓塞發(fā)生前，當(dāng)時(shí)未發(fā)現(xiàn)小血管栓塞，在血管栓塞發(fā)生后，鑒于抗凝的必要性，沒(méi)有適合組織活檢的部位和時(shí)機(jī)。綜上，只能考慮CAPS不除外。

從腎臟病角度出發(fā)，當(dāng)患者出現(xiàn)急性腎損傷、血小板減少和神經(jīng)系統(tǒng)病變時(shí)，CAPS需與血栓性血小板減少性紫癜-溶血性尿毒癥綜合征(thrombotic thrombocytopenic purpur/hemolytic uremic syndrome, TTP/HUS)相鑒別。后兩者的特點(diǎn)是微血管病性溶血、血小板減少和臟器缺血表現(xiàn)。發(fā)熱和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)更多見(jiàn)于TTP，而HUS的腎臟表現(xiàn)更突出。血涂片發(fā)現(xiàn)破碎紅細(xì)胞是TTP/HUS的典型表現(xiàn)，而該現(xiàn)象在CAPS中少見(jiàn)。ADAMTS- 13活度下降多見(jiàn)于TTP，補(bǔ)體途徑異常多見(jiàn)于HUS，而抗磷脂抗體則為診斷CAPS的關(guān)鍵點(diǎn)。該患者抗磷脂抗體陽(yáng)性，結(jié)合多部位較大血管栓塞的特點(diǎn)，不考慮TTP/HUS。

在APS治療中，抗凝至關(guān)重要。該患者在肝素抗凝過(guò)程中，一度出現(xiàn)血小板下降，此時(shí)需考慮是APS病情未控制還是出現(xiàn)了HIT。在Ⅱ型HIT，肝素與血小板表面的血小板因子4結(jié)合，形成免疫復(fù)合物，進(jìn)而可誘發(fā)栓塞和血小板下降，與APS致病過(guò)程存在相似之處；而有文獻(xiàn)報(bào)道，在未使用肝素的抗磷脂抗體陽(yáng)性患者中，有10%同時(shí)發(fā)現(xiàn)抗肝素/血小板因子4抗體，這更增加了兩者的鑒別難度。但不管是APS未控制還是HIT，從機(jī)制上分析，均應(yīng)加強(qiáng)抗凝，必要時(shí)可使用非肝素類抗凝劑。該患者歷經(jīng)阿加曲班使用階段，后在血小板恢復(fù)過(guò)程中再度啟用肝素，最終過(guò)渡為華法林抗凝，而在再次使用肝素期間，血小板未進(jìn)一步下降，因此考慮該患者肝素抗凝初期的血小板下降源于APS未控制而非HIT。

該患者CAPS不除外，其一線治療除了需積極抗凝外，還可考慮激素沖擊療法，二線治療包括血漿置換和靜脈用人免疫球蛋白，其他可能的治療選擇包括溶栓、取栓和利妥昔單抗(美羅華)。對(duì)于繼發(fā)于SLE的CAPS，治療過(guò)程中免疫抑制劑的使用也是必要的。該患者歷經(jīng)激素沖擊、人免疫球蛋白、充分抗凝，以及血漿置換，病情趨于穩(wěn)定，但后續(xù)聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺的過(guò)程中出現(xiàn)白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞下降，故進(jìn)一步免疫抑制治療存在一定的顧慮。

查房目的：(1)肝素使用中出現(xiàn)血小板下降時(shí)，HIT和APS的鑒別手段？(2)狼瘡患者在激素使用期間出現(xiàn)抽搐，客觀檢查不除外靜脈竇血栓，如何鑒別狼瘡腦病，是可逆性后部白質(zhì)腦病還是靜脈竇血栓導(dǎo)致？(3)CAPS患者出現(xiàn)多部位栓塞形成時(shí)，除充分抗凝外，外科治療的手段和時(shí)機(jī)？(4)后續(xù)免疫抑制治療的選擇和力度？

血液內(nèi)科莊俊玲醫(yī)師

本患者病情復(fù)雜，SLE、APS診斷明確。血液科方面的問(wèn)題主要是血小板降低的原因。如果不追尋后續(xù)情況，從一開(kāi)始鑒別HIT或APS是非常困難的。

HIT發(fā)生機(jī)制有二：肝素直接與血小板結(jié)合，引起血小板聚積消耗；肝素還可與血小板表面的血小板因子4結(jié)合，形成免疫復(fù)合物，導(dǎo)致血小板聚集、激活和血栓形成。

HIT很少出現(xiàn)嚴(yán)重血小板降低，停用肝素后血小板數(shù)量可迅速恢復(fù)。診斷依據(jù)4T評(píng)分，包括Thrombocytopenia，即血小板減少>50%，最低值≥20×109/L；Timing，即血小板減少出現(xiàn)于應(yīng)用肝素后5～14 d；Thrombosis，即血栓形成；以及除外其他原因?qū)е碌难“鍦p少。HIT在外科患者的發(fā)生率約為5%，多見(jiàn)于骨科、心外科手術(shù)后；內(nèi)科患者的發(fā)生率僅為0.5%。因此，本患者發(fā)生HIT的可能性比較低。

由于HIT發(fā)生機(jī)制是血小板聚集、血栓形成，因此最主要的治療是停用肝素，并換其他抗凝藥物，如阿加曲班或磺達(dá)肝素，而不是輸血小板。

本例患者在抗凝過(guò)程中不斷有新發(fā)血栓形成，是HIT還是原發(fā)病抗凝不充分？鑒別HIT與CAPS/APS的困難之處有如下5點(diǎn)：兩者均可在抗凝治療過(guò)程中出現(xiàn)；多以靜脈血栓為主；均伴有血小板減少，且機(jī)制相近；血透及血漿置換對(duì)兩者均有效；均可能并發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血。本患者APS診斷明確，HIT在內(nèi)科患者發(fā)生率低且罕有動(dòng)脈血栓；更重要的是，該患者再次嘗試使用肝素并未誘發(fā)血小板下降。因此，本例血小板減少的原因仍主要考慮APS所致。

但患者病情中仍存在疑點(diǎn)。為什么首次應(yīng)用肝素過(guò)程中血小板先恢復(fù)正常隨后下降？為什么更換阿加曲班后血栓加重？個(gè)人認(rèn)為這與原發(fā)病進(jìn)展迅速相關(guān)，血液中存在大量自身抗體，單純抗凝不足以逆轉(zhuǎn)病情。此外，患者在外院應(yīng)用阿加曲班抗凝治療欠充分，每天兩次靜脈點(diǎn)滴難以達(dá)到有效的抗凝作用，對(duì)這類患者，阿加曲班應(yīng)持續(xù)靜脈泵入，并在應(yīng)用過(guò)程中監(jiān)測(cè)部分活化凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)。

再次強(qiáng)調(diào)，不管APS還是HIT，血小板下降都不是抗凝禁忌證，血小板越低越要堅(jiān)持抗凝，才能抑制血栓形成，這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)需要臨床醫(yī)生和患者一起承擔(dān)。

神經(jīng)科譚穎醫(yī)師

該患者神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)和特點(diǎn)主要有以下幾方面：定位診斷方面，患者在腎靜脈血栓診治過(guò)程中出現(xiàn)頭痛、抽搐、顱內(nèi)壓升高等一系列表現(xiàn)，可定位于廣泛大腦皮層、皮層下白質(zhì)、以及腦脊液循環(huán)系統(tǒng)；定性診斷方面，患者為青少年女性，急性起病，表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱性比較高的皮層及皮層下?lián)p害，結(jié)合基礎(chǔ)病，考慮為可逆性后部白質(zhì)腦病。其影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)大腦半球，對(duì)稱性，雙側(cè)枕葉、頂葉皮層下白質(zhì)受累，更有文獻(xiàn)報(bào)道可累及到基底節(jié)區(qū)和腦干、小腦。可逆性后部白質(zhì)腦病是基于影像學(xué)的診斷，是一組以頭痛、意識(shí)障礙、視力下降、癥狀性癲癇為主要臨床表現(xiàn)的臨床綜合征，可伴隨顱內(nèi)高壓；高危因素包括高血壓、腎功能不全、圍產(chǎn)期和免疫抑制劑使用，因此多見(jiàn)于內(nèi)分泌科、腎內(nèi)科、免疫科、婦產(chǎn)科和急診科。該病與其他疾病的鑒別主要依賴頭顱磁共振表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)，呈血管源性水腫改變，提示顱內(nèi)壓調(diào)節(jié)功能失代償導(dǎo)致的間質(zhì)水腫。可逆性后部白質(zhì)腦病預(yù)后比較好，治療上需去除誘因，包括高血壓、腎病、水鈉潴留等。部分患者在應(yīng)用環(huán)磷酰胺等細(xì)胞毒類藥物后可出現(xiàn)突發(fā)的意識(shí)障礙，頭顱磁共振提示上述病變，對(duì)于這類患者，類似的或引發(fā)癥狀的細(xì)胞毒性藥物應(yīng)盡量避免。該患者發(fā)生癥狀性癲癇前，沒(méi)有使用環(huán)磷酰胺類細(xì)胞毒性藥物，因此藥物因素不占主導(dǎo)。綜合來(lái)說(shuō)，可逆性后部白質(zhì)腦病臨床高度懷疑，但確診依賴影像學(xué)連續(xù)觀察，經(jīng)去除誘因，影像學(xué)改變完全可逆。

本患者顱內(nèi)壓升高非常明顯，第一次顱內(nèi)壓為295 mm H2O，1個(gè)月后復(fù)查仍升高明顯，存在視乳頭水腫，需考慮顱內(nèi)靜脈竇血栓形成。本患者影像學(xué)提示左側(cè)橫竇、乙狀竇顯影不充分，臨床存在高凝傾向。顱內(nèi)靜脈竇血栓發(fā)生率雖然低，但導(dǎo)致顱內(nèi)高壓非常明顯，且會(huì)導(dǎo)致靜脈性梗死和靜脈性腦出血，其高危因素包括高凝、避孕藥、腫瘤、高凝狀態(tài)等。急性期治療主要是抗凝，低分子肝素優(yōu)于肝素，但若患者顱內(nèi)高壓嚴(yán)重，或合并腦出血，隨時(shí)可能需要開(kāi)顱減壓，肝素可能是更優(yōu)選擇。顱內(nèi)出血或者血小板減低，都不是停用抗凝藥物的指征；如果臨床指征非常不適合抗凝，也要充分評(píng)估，因?yàn)橥Ｓ每鼓幫瑯哟嬖诤艽箫L(fēng)險(xiǎn)。一般病情平穩(wěn)后，予口服華法林抗凝，目標(biāo)INR 2.0～3.0；如果高凝因素持續(xù)存在，需長(zhǎng)期抗凝甚至終身抗凝；如果高凝因素已去除，也需要抗凝至少3個(gè)月。靜脈竇血栓除了系統(tǒng)抗凝，也可采用靜脈內(nèi)局部溶栓，但文獻(xiàn)報(bào)道還不太多。抗血小板治療不作為常規(guī)推薦。另外，靜脈竇血栓容易合并癲癇發(fā)作。預(yù)防性抗癲癇治療不推薦，但如果臨床上已經(jīng)出現(xiàn)過(guò)一次癲癇，并且出現(xiàn)顱內(nèi)水腫、梗死或器質(zhì)性損害，癲癇再發(fā)的概率還是很高的，在這種情況下建議加用抗癲癇藥，時(shí)間建議在初次發(fā)病后用藥并維持1年。顱內(nèi)高壓也可以導(dǎo)致視乳頭水腫，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)視力下降、視野缺損，甚至失明，治療上需加強(qiáng)脫水，有條件的話可以進(jìn)行顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)，必要時(shí)可以考慮開(kāi)顱減壓。如果慢性顱內(nèi)高壓得不到很好的解決，可考慮使用腦室腹腔分流，如果對(duì)眼底視乳頭影響很大，也可以考慮視神經(jīng)鞘減壓，以保留視力。

綜合來(lái)看，本患者顱內(nèi)靜脈竇顯影不充分，有顱內(nèi)高壓表現(xiàn)，考慮顱內(nèi)靜脈竇血栓形成可能性大，建議維持抗凝治療，定期復(fù)查眼底，神經(jīng)科隨診。

血管外科吳巍巍醫(yī)師

該患者累及到循環(huán)系統(tǒng)的主要問(wèn)題是多發(fā)血栓形成。回顧整個(gè)發(fā)病過(guò)程，2013年11月11日，患者首先出現(xiàn)右側(cè)腰腹痛癥狀，11月15日發(fā)現(xiàn)右腎和下腔靜脈血栓，考慮此時(shí)血栓剛剛開(kāi)始形成。外院給予低分子肝素治療后肌酐很快恢復(fù)正常，血小板升高至正常；但11月25日又出現(xiàn)左側(cè)腰腹痛癥狀，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院CT提示左腎靜脈血栓，因伴隨血小板下降，外院考慮HIT可能，予阿加曲班抗凝治療。但阿加曲班應(yīng)用中有一個(gè)很重要的問(wèn)題，即忽略APTT監(jiān)測(cè)而單憑經(jīng)驗(yàn)性用藥，常無(wú)法達(dá)到充分抗凝的效果，本例患者由于伴隨血小板降低，應(yīng)用抗凝也相對(duì)保守。2013年12月5日患者來(lái)本院急診科就診時(shí)，腎靜脈血栓已3周。12月7日至10日曾應(yīng)用激素沖擊治療，此期間可以看到，APTT一直維持在40～50 s。12月10日前后患者再次出現(xiàn)左側(cè)腰痛加重伴腎功能惡化，此時(shí)腎靜脈血栓已經(jīng)4周，錯(cuò)過(guò)了溶栓或取栓的最佳時(shí)間窗，因此建議加強(qiáng)抗凝治療，將APTT維持在更高目標(biāo)。此后，隨著血漿置換等對(duì)原發(fā)病的治療，患者病情逐漸趨于平穩(wěn)，且考慮臨床并不特別支持HIT，又從阿加曲班過(guò)渡至低分子肝素抗凝，最后過(guò)渡至華法林抗凝。

從患者整個(gè)治療過(guò)程可以看出，患者血栓以靜脈系統(tǒng)為主要受累部位，反復(fù)發(fā)作，病程遷延。血栓的治療，不外乎抗凝、溶栓和取栓治療。抗凝治療是血栓治療中最重要的部分，除非患者有明確的抗凝禁忌證。抗凝藥物包括普通肝素、低分子肝素等，對(duì)于病情復(fù)雜的患者，相對(duì)于低分子肝素，肝素持續(xù)泵入更為可調(diào)、可控、可逆。若為HIT患者，需考慮阿加曲班，但在阿加曲班應(yīng)用中需注意抗凝是否到位。此外一些新抗凝劑，如利伐沙班，目前無(wú)應(yīng)用于腎靜脈血栓治療的證據(jù)，適應(yīng)證局限于骨科手術(shù)圍術(shù)期血栓預(yù)防，除非對(duì)一些特殊患者，如AT-Ⅲ缺乏患者，因肝素和低分子肝素都需通過(guò)AT-Ⅲ途徑，新抗凝劑更適合這類患者。

溶栓或取栓治療血栓的地位稍微靠后，這些治療到底能否使患者獲益尚存爭(zhēng)議。一些傳統(tǒng)臨床研究的終點(diǎn)都是肺栓塞或死亡，但越來(lái)越多的臨床研究?jī)A向于將研究終點(diǎn)設(shè)為對(duì)器官功能的保護(hù)。因此，關(guān)于溶栓治療，目前有一些有爭(zhēng)議的結(jié)論，但證據(jù)尚不充分。筆者認(rèn)為，對(duì)于年輕患者，若無(wú)出血傾向，且能耐受溶栓，可考慮溶栓治療。系統(tǒng)溶栓治療對(duì)周圍靜脈血栓缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。導(dǎo)管溶栓將溶栓導(dǎo)管插至血栓部位灌注溶栓藥物，使藥物和血栓充分接觸，對(duì)于2周內(nèi)的血栓治療效果最佳，血栓越新鮮，治療效果越好。由于導(dǎo)管溶栓的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并不充分，存在出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此更多應(yīng)用于年輕患者，而對(duì)于老年患者更傾向于相對(duì)安全的抗凝治療。

取栓治療傳統(tǒng)的方式是切開(kāi)取栓，但目前在靜脈血栓中應(yīng)用較少。值得一提的是近年應(yīng)用于血栓治療的機(jī)械血栓抽吸裝置，機(jī)械抽吸相對(duì)于導(dǎo)管溶栓可以更快地開(kāi)通堵塞血管，但臨場(chǎng)證據(jù)不夠充分，目前國(guó)內(nèi)暫無(wú)被批準(zhǔn)使用的器械。

血栓治療可參照2012年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(American College of Chest Physicians，ACCP)和2011年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(American Heart Association，AHA)血栓治療指南。以上指南建議，對(duì)急性靜脈血栓，初始治療低分子肝素優(yōu)于普通肝素。如果患者發(fā)生外周靜脈血栓，從證據(jù)上看抗凝治療優(yōu)于手術(shù)治療。如果沒(méi)有抗凝禁忌證，不推薦使用下腔靜脈濾網(wǎng)；對(duì)于有抗凝禁忌的患者才考慮放置濾網(wǎng)。若可去除誘因，建議抗凝3～6個(gè)月，但若無(wú)法去除，抗凝需長(zhǎng)期維持，甚至終身抗凝。

綜上，對(duì)本例患者，應(yīng)首選抗凝治療，除非抗凝失敗或存在抗凝禁忌證，否則不考慮下腔靜脈濾器。新鮮血栓形成2周內(nèi)可考慮溶栓治療。新的治療方式尚需更多的證據(jù)。

風(fēng)濕免疫科趙麗丹醫(yī)師

患者為青少年女性，多系統(tǒng)受累，多種自身抗體陽(yáng)性，系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷明確。系統(tǒng)受累方面較為特殊的是兩點(diǎn)：(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影像學(xué)提示雙側(cè)對(duì)稱的大片長(zhǎng)T2信號(hào)，符合血管源性水腫影像學(xué)特點(diǎn)，傾向考慮后循環(huán)腦病，經(jīng)過(guò)治療若3個(gè)月后復(fù)查影像上述病變消失，則更支持。患者存在狼瘡基礎(chǔ)、急性腎功能衰竭，以及急性腎功能衰竭過(guò)程中的血壓波動(dòng)，都是后循環(huán)腦病的易患因素。SLE患者更容易出現(xiàn)后循環(huán)腦病，因SLE血管炎對(duì)血管內(nèi)皮的損傷，容易出現(xiàn)血管滲漏，在血壓波動(dòng)的情況下更是如此。此外，一些治療SLE的免疫抑制藥物，如大劑量激素、普樂(lè)可復(fù)、環(huán)孢素等都可能致血壓波動(dòng)。后循環(huán)系統(tǒng)對(duì)血壓的調(diào)節(jié)能力較差，因此病變更易出現(xiàn)在后循環(huán)，但前循環(huán)供血區(qū)也可受累。此外靜脈竇血栓，影像學(xué)有證據(jù)支持，也較明確。對(duì)于此患者，后循環(huán)腦病和靜脈竇血栓可認(rèn)為是神經(jīng)精神狼瘡(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE)的表現(xiàn)形式，雖患者腦脊液常規(guī)、生化檢查均為陰性，影像學(xué)并非顱內(nèi)多發(fā)缺血灶這樣典型的血管炎表現(xiàn)，并非常見(jiàn)的典型NPSLE，但NPSLE可有多種表現(xiàn)形式。(2)APS，患者多次多部位血栓形成，且抗磷脂抗體陽(yáng)性，APS明確，但治療較為棘手，經(jīng)激素沖擊、人免疫球蛋白、環(huán)磷酰胺、積極抗凝等，仍不斷有新發(fā)血栓，經(jīng)血漿置換才使病情得到較好控制。是否存在CAPS的可能？需要對(duì)APS和CAPS進(jìn)行分析，目前本院能檢測(cè)的抗磷脂抗體包括ACL、抗β2GP1抗體、狼瘡抗凝物(lupus anticoagulants，LA)。常規(guī)檢查APTT延長(zhǎng)、且正常血漿不能糾正，是抗磷脂抗體存在的提示，需要進(jìn)一步檢測(cè)抗磷脂抗體。抗磷脂抗體不僅見(jiàn)于APS，還見(jiàn)于很多其他情況，如病毒感染、梅毒、萊姆病等，因此診斷APS需抗磷脂抗體重復(fù)檢測(cè)陽(yáng)性，間隔需超過(guò)12周，并對(duì)滴度有所要求。

IgG型抗磷脂抗體與血栓的相關(guān)性最強(qiáng)， IgA型和IgM型抗磷脂抗體陽(yáng)性率較低，和血栓的關(guān)系不如IgG型抗體密切。

關(guān)于APS血栓形成有“兩重打擊學(xué)說(shuō)”，抗磷脂抗體的存在是第一重打擊，但往往需要在一些其他因素，如感染、吸煙、制動(dòng)、懷孕、圍產(chǎn)、口服避孕藥等二重打擊下，才會(huì)出現(xiàn)血栓。本患者在APS基礎(chǔ)上還存在腎病綜合征及可疑HIT，這些高凝因素可能促進(jìn)了血栓反復(fù)形成。

CAPS在APS中的發(fā)病率不到1%，死亡率很高，特點(diǎn)是在1周內(nèi)3個(gè)或3個(gè)以上器官或系統(tǒng)受累，以小血管受累為主，病理至少一個(gè)器官有小血管栓塞的證據(jù)。結(jié)合本例患者，臨床以大血管血栓為主，雖有3個(gè)以上臟器受累，但血栓形成前后時(shí)間跨度較長(zhǎng)，不符合CAPS主要特點(diǎn)，但多栓塞部位，臨床過(guò)程兇險(xiǎn)，考慮CAPS不能完全除外。

無(wú)論原發(fā)性還是繼發(fā)性APS，抗凝都是最主要的治療手段，繼發(fā)性APS還需積極治療原發(fā)病。在原發(fā)病治療中，免疫抑制劑首選羥氯喹，但要結(jié)合其他臟器受累情況考慮。羥氯喹有一定的抗血小板作用，還能拮抗激素的血糖、血脂紊亂，減少高凝因素，可作為合并APS患者首選的免疫抑制劑。此外，由于CAPS病情危重，發(fā)病快而急，死亡率高，在充分抗凝的基礎(chǔ)上，可予以激素沖擊治療，同時(shí)靜脈用人免疫球蛋白、血漿置換治療。近年來(lái)利妥昔單抗在CAPS治療中也有成功的先例，對(duì)于特別危重患者，血漿置換效果不佳，可以嘗試應(yīng)用利妥昔單抗。治療推薦的抗凝目標(biāo)，對(duì)于靜脈血栓，INR應(yīng)控制在2.0～3.0；對(duì)于動(dòng)脈血栓，INR應(yīng)控制在3.0左右。對(duì)于單次血栓，抗凝療程至少3個(gè)月至半年，通常主張半年；如果是多部位血栓，血栓部位超過(guò)3處，或反復(fù)血栓形成，則需考慮終身抗凝。總體來(lái)說(shuō)，抗凝療程沒(méi)有特別公認(rèn)的方案，尚需大樣本觀察。

就本例患者，治療上給予了積極抗凝，但由于可能的HIT，抗凝受到一定影響。原發(fā)病治療經(jīng)過(guò)積極的激素沖擊、環(huán)磷酰胺、血漿置換、人免疫球蛋白已趨于穩(wěn)定，針對(duì)APS可加用羥氯喹；目前雖有淋巴細(xì)胞偏低，在一定程度上影響了環(huán)磷酰胺的規(guī)律應(yīng)用，但對(duì)于多個(gè)重要臟器受累的SLE，環(huán)磷酰胺仍是首選免疫抑制藥物，骨髓涂片提示骨髓增殖良好，可在監(jiān)測(cè)血常規(guī)情況下嘗試間斷應(yīng)用小劑量環(huán)磷酰胺；若無(wú)法耐受，可以考慮霉酚酸酯，但后者同樣存在骨髓抑制的可能，需密切監(jiān)測(cè)。環(huán)孢素、普樂(lè)可復(fù)容易引起后循環(huán)腦病，對(duì)淋巴細(xì)胞抑制也很強(qiáng)，暫不作為優(yōu)先考慮。

腎內(nèi)科陳罡醫(yī)師

患者2013年11月中下旬分別出現(xiàn)右腎靜脈和左腎靜脈血栓，即便當(dāng)時(shí)抗凝治療不充分，但患者尿量尚可，腎功能未明顯惡化，提示患者腎靜脈未完全堵塞。12月10日患者再次出現(xiàn)左側(cè)腰痛加重伴腎功能惡化，直至出現(xiàn)無(wú)尿，提示患者新發(fā)血栓事件導(dǎo)致腎靜脈完全堵塞的可能性。針對(duì)此次新發(fā)血栓事件，是否有外科干預(yù)的指征和手段？

血管外科吳巍巍醫(yī)師

目前對(duì)于腎靜脈血栓的溶栓治療沒(méi)有指南性建議，參照周圍靜脈血栓治療，系統(tǒng)溶栓效果不佳，導(dǎo)管溶栓對(duì)于2周內(nèi)的血栓治療效果最佳，但也沒(méi)有充分的循證依據(jù)，腎靜脈血栓導(dǎo)管溶栓目前多為個(gè)案報(bào)道。患者11月中下旬的腎靜脈血栓已經(jīng)錯(cuò)過(guò)了導(dǎo)管溶栓的最佳治療時(shí)機(jī)，而12月10日的新發(fā)血栓事件是基于陳舊血栓的基礎(chǔ)，導(dǎo)管溶栓的治療效果更加不肯定，并且此時(shí)患者血小板明顯降低，溶栓治療出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高；而自11月中下旬患者發(fā)生血栓事件后，抗凝治療尚不充分，此時(shí)治療首選嘗試充分抗凝。

機(jī)械抽吸是靜脈血栓治療的新方法，盡管目前機(jī)械抽吸臨床經(jīng)驗(yàn)尚不足，但針對(duì)該患者，可能是一種更好的治療選擇，可以實(shí)現(xiàn)血栓清除和腎功能保護(hù)，但遺憾的是，國(guó)內(nèi)暫無(wú)可以使用的器械。

普通內(nèi)科曾學(xué)軍醫(yī)師

該病例考慮SLE合并CAPS，病情危重，死亡率極高。就目前治療效果看，經(jīng)過(guò)積極的免疫抑制治療、靜脈用人免疫球蛋白和血漿置換，最終CAPS得以控制，病情穩(wěn)定，但這例年輕的患者發(fā)生了不可逆腎功能衰竭，最終需要長(zhǎng)期依賴腹透治療，這對(duì)患者和家庭也是一個(gè)沉重負(fù)擔(dān)。進(jìn)一步反思整個(gè)診治過(guò)程：如果能在患者再發(fā)腎靜脈血栓導(dǎo)致無(wú)尿時(shí)進(jìn)行更加積極的干預(yù)，或許預(yù)后會(huì)有所改善。盡管當(dāng)前腎靜脈血栓溶栓治療或其他外科干預(yù)手段的循證證據(jù)不充分或存在爭(zhēng)議，但應(yīng)該看到，很多傳統(tǒng)臨床研究終點(diǎn)都是肺栓塞或死亡，而非重要臟器功能保護(hù)。就該患者而言，腎功能衰竭是由于再發(fā)腎靜脈血栓所致，若能在合適的時(shí)機(jī)，嘗試新的外科手段干預(yù)，甚至在充分病情告知下嘗試局部溶栓，或許能夠保護(hù)患者的部分腎功能。

腎內(nèi)科李明喜醫(yī)師

該患者病情危重，經(jīng)過(guò)積極治療，最終趨于平穩(wěn)，但同時(shí)也留下了治療遺憾和思考：(1)正確診斷是成功治療的保證，但面對(duì)危重病患者，合適的治療時(shí)機(jī)轉(zhuǎn)瞬即逝，此時(shí)正確的處理方式應(yīng)該是把握治療大方向并采用積極手段，同時(shí)在后續(xù)治療中進(jìn)一步完善診斷。如APS的診斷條件需要抗磷脂抗體間隔12周陽(yáng)性，而該患者的激素沖擊治療、靜脈用人免疫球蛋白、抗凝和血漿置換需要在第一時(shí)間盡快使用。(2)成功的救治應(yīng)包含臟器功能保護(hù)。我們應(yīng)思考：患者再次新發(fā)腎靜脈血栓時(shí)，是否能有更加積極的干預(yù)手段？在面對(duì)下一個(gè)類似患者時(shí)，我們會(huì)怎么做？(3)在危重患者救治過(guò)程中，多科合作和參與十分重要。

轉(zhuǎn) 歸

2014年5月隨訪：患者規(guī)律腹膜透析，原發(fā)病治療激素規(guī)律減量至30 mg/d，間斷使用環(huán)磷酰胺，累積劑量2.2 g，口服華法林抗凝，血小板計(jì)數(shù)穩(wěn)定，未出現(xiàn)新發(fā)血栓事件。

患者最終診斷：系統(tǒng)性紅斑狼瘡，狼瘡性腎炎，災(zāi)難性抗磷脂綜合征不除外，雙腎靜脈、下腔靜脈血栓形成，腎功能衰竭，肺栓塞，顱內(nèi)靜脈竇血栓形成。

陳 罡 電話：010-69155656，E-mail：medair@yeah.net

R593.24

A

1674-9081(2014)03-0343-06

10.3969/j.issn.1674-9081.2014.03.020

2014- 03- 20)