造影劑腎病
——一個臨床不容忽視的問題

楊 艾，董碧蓉

(四川大學華西醫院，四川 成都 610041)

隨著放射診斷技術和介入治療的快速發展，血管內造影劑的應用日益增多，同時伴隨著人口老齡化以及慢性病流行，造影劑腎病(contrast induced nephrapathy,CIN) 越來越多地見于臨床,已成為院內獲得性急性腎衰竭的第三大病因，受到醫務工作者的關注。如何預防造影劑腎病，已成為臨床醫生必須面對的重要課題。

1 造影劑腎病的定義

根據歐洲泌尿生殖放射協會的造影劑安全委員會于2003年的定義，造影劑腎病是指在排除其他原因的前提下，血管內應用造影劑后72 h內發生的腎功能急性損害或原有的腎功能損害加重,血清肌酐(SCr)較基線水平升高≥25%或絕對值升高≥44.2 μmol/L[1]。大量前瞻性對照研究指出，注入造影劑后血清肌酐值高于基礎值的25%或50%，或絕對值升高44.2～88.4 μmol/L即有診斷意義。血肌酐通常于造影后24～48 h升高，峰值出現在3～5 d，多數7～10 d后恢復到原水平。

2 造影劑腎病的發生情況

Nash研究顯示,CIN是繼低灌注性和藥物性之后，院內獲得性急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)的第三位病因，占所有AKI發病率的11%，其死亡率達14%。最近10年，由于對CIN的認識不斷深入，采用了降低風險的預防措施以及逐漸降低碘化造影劑的腎毒性，CIN的發生率已從約15%下降至7%。然而，由于依賴造影劑的診斷和治療手段不斷增加，CIN病例數目仍在不斷增長。

3 造影劑腎病的預后

一項薈萃分析顯示，發生CIN的患者住院死亡率為22%，且一旦發生CIN，死亡風險的增加會持續很長時間，1年死亡率為12.1%，5年死亡率為44.6%。另外，CIN還可能導致遠期心血管不良事件,諸如中風、心梗、血液透析及二次血運重建術等,顯著增加住院時間和住院費用。1999年，美國由于造影劑導致的死亡中，腎衰或腎病占58%，過敏性休克或過敏反應占19%，心肺功能停止占10%，呼吸衰竭占8%，卒中和腦缺氧占4%。

4 CIN的發病機理

CIN發病機理比較復雜，目前尚無明確定論，比較認同的一種CIN病理生理假說認為CIN的本質是腎髓質缺血和腎小管上皮細胞壞死。血管的損害：對比劑進入腎小血管，使血液變得黏稠，血液流動速度減慢，氧供明顯減少，造成局部腎小血管發生缺氧。腎小管的損害：對比劑從腎小球濾過進入腎小管，腎小管內的水分99%被重新吸收，腎小管里的對比劑就特別黏稠，最后形成栓子堵住腎小管，導致腎小管擴張，造成腎小管的進一步損傷。該病理機理表明，CIN是造影劑黏滯度、滲透壓、化學毒性等多因素共同作用的結果。

5 CIN的臨床表現

根據CIN的嚴重程度，患者的臨床表現可介于無癥狀與典型的急性腎功能衰竭相關表現之間，持續時間可介于短暫的非少尿型與嚴重的少尿型腎功能衰竭需要長期維持血液透析之間。絕大多數CIN患者表現為短暫的非少尿型及無癥狀性腎功能下降，血清肌酐通常在1～2 d升高，3～5 d達峰值，一般7～10 d后恢復至基礎水平。亦有報道，腎功能在1～3周內呈進行性下降，然后恢復至基礎水平。大多數患者腎功能可自然恢復，10%需要透析治療，極少數出現不可逆腎功能衰竭，需要長期維持血液透析。

部分病人表現為一過性尿檢異常，如尿滲透壓下降、尿糖、尿鈉排泄增加，還可出現蛋白尿、血尿、微球蛋白尿，尿液分析可見腎小管上皮管型，或者粗顆粒狀棕色管型，大量蛋白尿不常見。大多數有急性小管壞死的患者，尿鈉排出往往>40 mmol/L，鈉排泄分數(FENa)>1%；但有1/3急性腎功能衰竭患者尿鈉排出<20 mmol/L，少尿者鈉排泄分數<1%。

6 CIN的危險因素

一般情況下,普通人群CIN發生率很低,但對伴有危險因素的患者CIN發生率明顯升高。原有的腎功能不全、糖尿病及造影劑用量不當是最重要的危險因素，且隨著危險因素的增多，發生CIN的危險性呈指數增長[1]。因此，造影前需仔細詢問患者病史,檢查患者基礎腎功能水平，全面評估危險因素,識別高危患者[3]。

6.1 原有的腎功能不全 原有腎功能不全是公認的最重要的危險因素[3]。由于慢性腎功能不全的患者對造影劑的清除較正常水平緩慢，擴血管反應降低，CIN的發生率非常高。因此,在應用造影劑前評估患者基礎腎功能非常重要。由于單純依據血肌酐水平不能準確評價腎功能,臨床醫師應同時計算估計腎小球濾過率(eGFR)。當血肌酐水平男性≥114.92 μmol/L，女性≥88.4 μmol/L或eGFR<60 mL/(min·1.73m2)時，應在造影前采取預防措施。eGFR<30 mL/(min·1.73m2)的患者為CIN的極高危患者，應盡量避免使用造影劑。

6.2 糖尿病 大量研究顯示，糖尿病是CIN的獨立預測因子，合并糖尿病的患者發生CIN的幾率是非糖尿病患者的5倍。研究發現，接受PCI治療的糖尿病患者即使腎功能正常，即血清肌酐<132.6 μmol/L或eGFR>60 mL/(min·1.73m2)，CIN的發生率也有15%。

6.3 造影劑因素 造影劑的種類、用量、給藥頻率、給藥途徑均可影響CIN的發生。目前用于臨床的造影劑多為含碘制劑，根據滲透質量分數以及電離情況等分為非離子型低滲、離子型低滲、非離子型等滲及離子型高滲4類。滲透質量分數是指溶解顆粒比和碘原子數，碘原子數越多滲透質量分數越高，顯影效果就越佳，而滲透毒性也越大。要注意的是，低滲造影劑是相對于高滲而言的，其滲透壓仍明顯高于血漿滲透壓。含碘造影劑具有直接細胞毒作用，同時會對血液流變學、電解質、生物電離子和滲透壓等造成影響。

在高危患者大劑量使用造影劑(>100 mL)時會導致更高比例的CIN，因此，目前認為一次造影劑用量<70 mL可有效降低CIN的發生風險。然而，臨床亦有發現即使20～30 mL的造影劑在極高危患者也可導致CIN，這說明造影劑不存在安全劑量。此外,動脈內應用造影劑、2 d內重復應用造影劑也可增加CIN的發生風險。因此，臨床上應綜合考慮患者經濟狀況、顯影效果以及腎毒性等選擇造影劑，并盡量小劑量應用。

6.4 高齡(≥75歲) 大量研究顯示高齡是CIN確定的危險因素。隨著年齡的增長，腎臟體積逐年縮小，同時存在不同程度的周圍血管硬化、前列腺素合成障礙，使腎血流量減少，內皮功能下降，導致腎小球濾過率下降、腎小管分泌和濃縮功能下降，加上老年患者易合并其他血管疾病，如高血壓、冠心病、糖尿病，導致老年人發生CIN的危險增加，腎臟快速修復功能下降。

6.5 有效血容量不足 充血性心力衰竭、肝硬變、腎病綜合征等。

6.6 其他危險因素 CIN目前肯定的危險因素還包括高血壓、脫水、周圍血管病、腎毒性藥物的損害(如非甾體類藥物)等。另外，代謝綜合征、糖尿病前期和高尿酸血癥也是新發現的CIN的危險因素，而血管緊張素轉化酶抑制劑(ACE-I)、血管緊張素受體拮抗劑ARB類藥物的使用、腎移植、糖尿病腎功能正常者、低滲性造影劑、多發性骨髓瘤以及性別是否增加CIN的危險性仍須作進一步的研究。

6.7 累加危險 危險因素具有累加效應，危險因素數量的增多將導致發生CIN的危險呈指數性急劇升高。這種累加危險首先由Cochrane及其同事證實，其發現具有多重危險因素的患者在接受腎動脈造影時發生CIN的危險高達50%。一項外周動脈疾病患者接受動脈造影檢查的研究顯示，具有4個獨立危險因素的患者在檢查后約50%發生了CIN。在急性心肌梗死接受直接PCI治療的患者中，具有4～5個獨立危險因素的患者幾乎全部發生了CIN。

7 CIN危險分層

加拿大CIN防治指南對患者進行了危險分層(主要根據腎功能水平)，從而明確了CIN的預防對象。①低危。eGFR<60 mL/(min·1.73m2)。②低中危。eGFR<45 mL/(min·1.73m2)且靜脈內使用造影劑。③中高危。無論eGFR值多少，患者處于疾病急性期，腎功能不穩定或未停用腎毒性藥物(尤其NSAIDs和利尿劑)。

8 CIN的預防

對于CIN目前尚無特殊治療方法，嚴重病例甚至需采取透析治療。因此,早期識別高危患者，給予相應預防措施非常重要。

8.1 評估基礎腎功能，確定CIN預防對象 基礎腎功能損害[eGFR<60 mL/(min·1.73m2)]是預測接受碘造影劑患者發生CIN危險的最重要標志。因此，在應用碘造影劑之前，評估基礎腎功能以確保采取恰當的策略降低CIN危險非常重要。單用血清肌酐水平不足以準確評價腎功能，臨床醫師需根據eGFR值作為評估腎功能的指標。應用碘造影劑之前如不能獲得血清肌酐及eGFR值，可以通過簡單的調查或問卷的形式識別出CIN高危患者。緊急情況下，如果使用碘造影劑進行影像檢查的獲益大于等待的危險，在沒有評估腎功能的情況下也可進行操作，但需在造影前盡可能詳細地詢問患者病史評估其他危險因素，如提示1個或者更多的CIN危險因素則應采取靜脈水化的預防措施[5]。加拿大CIN防治指南提出針對CIN不同危險分層采取不同措施。低危：避免脫水，考慮是否可使用無須造影的檢查方法，盡可能使用最小劑量的造影劑，避免48 h內重復使用造影劑，使用低滲或等滲的非離子型造影劑；低中危：靜脈水化，避免脫水(如靜脈水化難以實現可口服液體)，造影后48～72 h檢測血肌酐及eGFR；中高危：靜脈水化，口服NAC，造影后48～72 h檢測血肌酐及eGFR。

8.2 非藥物預防

8.2.1 糾正可逆性危險因素 對于循環衰竭或充血性心衰的患者，應在盡量糾正其血流動力狀態后再行造影。造影前48 h應停用正在使用的損害腎功能藥物，尤其包括非甾體類抗炎藥、二甲雙胍、氨基糖甙類、兩性霉素B、大劑量袢利尿劑以及抗病毒藥物[6]。對于未合并危險因素的患者，再次造影間隔時間至少為48 h；合并糖尿病或已有腎功能不全的患者，再次造影間隔時間至少為72 h。

8.2.2 選擇適當的造影劑，控制造影劑劑量 與傳統高滲性造影劑相比,低滲性以及等滲性造影劑使造影劑腎病的發生率降低。雖然目前對造影劑的使用劑型并沒有明確的規定，但對于有危險因素特別是有腎功能不全的患者，還是提倡使用等滲或低滲造影劑。在兼顧臨床診斷、治療需要的基礎上,盡可能不用或少用造影劑[7]。臨床上可通過參考Cigarroa計算公式：即最大推薦造影劑用量=5 mL×體質量(kg)÷基礎血清肌酐，指導用量。對于eGFR<60 mL/(min·1.73m2)者造影劑用量應盡可能<100 mL。

8.3 藥物的預防作用

8.3.1 靜脈水化 靜脈水化已被證實是預防CIN唯一最有效的措施[8]，且費用低、易實施。水化的預防作用可能在于它能降低造影劑在血液中質量分數,抑制抗利尿激素的合成，對抗腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system, RAS)，減少腎臟縮血管物質生成，從而減緩腎臟血管收縮，增加尿量，減輕腎小管阻塞等。對于合并CIN危險因素的患者，建議在造影前6～12 h給予等張晶體液(包括0.9%NaCl溶液或0.9%的NaHCO3溶液)以1.0～1.5 mL/(kg·h)靜脈輸入并持續到造影后12 h。

急診CIN高危患者可在造影前靜脈輸入300～500 mL等張晶體液，造影后12 h按上述方案水化。對于充血性心功能不全或左心室射血分數<40%的患者，應在造影前后12 h持續以0.5 mL/(kg·h)靜脈輸入等張晶體液。需要注意的是,在臨床實踐中需要根據患者心功能、水負荷情況進行個體化的調整。口服液體對CIN的預防作用尚不肯定，對于CIN高風險的患者不能僅僅給予口服液體。

8.3.2 N-乙酰半胱氨酸(NAC) NAC由半胱氨酸合成，能擴張血管，并具有抗氧化作用，而血管收縮和氧自由基損傷都是CIN可能的病理生理機理，故其對CIN的預防可能起到一定作用[9]。但現有研究結果各異,對CIN的預防效果尚不確定。對于合并CIN危險因素的患者建議同時行靜脈水化及口服NAC預防[1]。目前NAC的常用方法為造影前24 h和造影當日每日2次,每次600 mg口服。

8.3.3 腺苷受體拮抗劑 腺苷是腎內縮血管物質，參與CIN的發生，腺苷受體分為A1、A2α、A2β和A3，茶堿作為腺苷受體拮抗劑可能有防治CIN的作用。但由于其心血管副作用，如心動過速、心律失常等，且常與其他藥物發生不良反應，故目前不建議用于CIN的預防。

8.3.4 多巴胺受體(DA)興奮劑 興奮DA1受體，擴張血管平滑肌，減少腎血管阻力，增加腎血流量、eGFR、尿鈉排量及尿量。非諾多泮是一種選擇性的DA1受體興奮劑，它不興奮αl和β1受體，理論上能增加腎臟血流，并能阻止血液由髓質向皮質分流而導致的髓質缺血缺氧。但現有研究并未肯定其對CIN的預防作用，故不建議用于CIN的預防。多巴胺0.5～2 μg/(kg·min)可以興奮DA1受體，最小程度地興奮DA2、α受體、β受體。但研究結果不一致，目前不推薦常規使用。

8.3.5 他汀類藥物 具有減少氧化應激和炎癥反應、保護內皮細胞的作用。目前只有少數研究得出他汀類藥物在CIN預防方面的陽性結果，但其中不乏偏倚因素[10-11]，故尚不能肯定他汀類的CIN預防效果。

8.3.6 間歇性預防性血透或濾過 現有研究并未肯定間歇性血液透析或濾過對于CIN的預防作用，并且其費用高昂，不建議對CIN高風險的患者預防性使用間歇性血液透析或濾過來清除造影劑。除非存在容量負荷過重。

8.3.7 其他 目前研究的預防藥物還有前列環素E1、促紅細胞生成素、內皮素受體拮抗劑鈣、離子通道阻滯劑等,但都限于小規模的臨床研究,缺乏足夠的證據支持。

9 CIN的治療

腎臟替代治療：對CIN患者實行腎臟替代治療的最佳時機目前尚無定論，通常基于患者的臨床情況而定，如氮質血癥、高血鉀、酸中毒的嚴重程度、是否合并其他影響腎功能恢復的疾病、腎臟以外的其他器官的功能情況、機體對容量負荷的耐受情況等。當患者出現威脅生命的水電解質、酸堿失衡時則應立即行腎臟替代治療。

10 小 結

CIN隨著各類介入診斷和治療的發展而增加，應在臨床醫生中引起足夠的重視。造影前，應對患者的危險因素進行估計，并對其進行危險分層，盡可能去除可逆性危險因素。對合并不可逆危險因素的患者，應盡量選擇其他可代替的檢查手段，必須造影的情況下則要選擇適當的造影劑，并盡量小劑量應用，同時需注意監測造影前后的腎功能變化。對于高危病人，目前尚無公認的藥物可以預防CIN，但充分水化、風險因素評分、合理選擇造影劑類型及限制造影劑用量對減少CIN發生具有肯定的預防作用。一旦發生，要積極采取相關的措施。

目前關于CIN的研究還存在很多不足，如診斷標準不統一；缺乏統一的CIN危險分層；缺乏對各個危險因素或不同因素結合的CIN發生率的統計分析，有礙于進行分級化處理；藥物預防證據不足；需要加快腎毒性更低的造影劑的開發研究等等。

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