實體瘤誘導化療的應用進展

楊 蜜 綜述，吳敬波 審校

惡性腫瘤的發病率有逐年升高的趨勢，人們對腫瘤的認識以及治療的效果有了很大的提高。對于大部分實體腫瘤而言，腫瘤的局部治療，如手術切除或放療是標準的治療方式。但是對于部分局部晚期腫瘤患者而言，腫瘤局部浸潤廣、毗鄰重要的器官或組織復雜時，使得局部治療的難度提高，往往很難有效解決腫瘤負荷，并保證正常解剖及功能的完整性，達到“治愈”腫瘤的目的。因此單純的局部手段治療腫瘤，變得不太現實，采取多學科綜合治療成為目前有效且主要的治療方式。誘導化療（induction chemotherapy），又稱為新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy）、術前化療、放療前化療，是指對局部中晚期無遠處轉移性腫瘤患者應用局部治療（手術或放療）之前進行系統的、全身的藥物治療。用于腫瘤血供良好時，有利于藥物到達局部腫瘤組織，殺滅腫瘤細胞及微小轉移病灶，減少遠處轉移的風險，從而達到縮小局部腫瘤，減小局部治療的范圍，增加局部治療的有效率，盡可能保護主要器官解剖和功能的完整。目前已經廣泛用于各類實體腫瘤中。現就誘導化療的應用作一綜述。

1 常見惡性腫瘤的運用適應證

對于大部分早期腫瘤而言，局部治療往往能有效的解除腫瘤負荷。對于早期腫瘤而言，局部治療常常簡單而有效。對于很多腫瘤而言，由于其生長緩慢，位置隱匿，發現時多為局部晚期，局部治療的風險及難度增大。因此關于誘導化療這方面的研究主要集中在局部中晚期各類實體腫瘤的患者中。

由于頭頸部腫瘤的高發病率，以及解剖結構復雜及重要組織器官較多的限制，誘導化療廣泛應用其中。就頭頸部腫瘤而言，2009 年的一項對頭頸部腫瘤化療進行了Meta分析［1］，分析包括17346名局部晚期頭頸部鱗癌患者的87 個臨床試驗，分別對使用同步放化療（CRT）、誘導化療（IC）和輔助化療的獲益率進行總結，結果顯示：化療的使用使5 年生存率（OS）提高4.5%，亞組分析顯示2.4%的獲益率由誘導化療提供，同時對比單純同步放化療組，誘導化療在降低遠處轉移上更有利。Glenn J 等［2］對誘導化療在局部晚期頭頸部的使用情況進行總結時得出結論：對于局部晚期腫瘤患者及存在遠處轉移風險的患者來說，使用誘導化療能夠獲益。Dana Faber Cancer Institute把頭頸部腫瘤使用誘導化療的適應癥總結歸納如下：（1）N 分期為N2b、N2c、N3；（2）存在下頸部病變的患者；（3）皮膚受侵或遠處轉移的患者；（4）局部晚期患者，或在影像學上存在可能轉移病灶但缺乏病理證實的患者。

對于乳腺癌患者而言，早期使用新輔助化療的目的是出于女性對乳房功能及美觀的考慮，使最初不能實施保乳手術患者實現保乳需求。CHEN等［3］研究結果顯示，新輔助化療后接受保乳手術的患者的比例達到67.8%，顯著高于未使用新輔助化療（59.8%，P=0.002）。盡管如此，但復發率卻高于化療前就能獲得保乳機會的患者，這可能與適應證的選擇有關系。對于局部晚期患者而言，誘導化療的使用使患者降低分期，有效改善預后并在Harry D 等［9］的試驗中得到證實。

Nakamura 等［4］對非小細胞肺癌多項隨機試驗共564例患者手術及術前新輔助化療的療效進行了一項Meta 分析，結果顯示：新輔助化療后手術,可在1 年生存率及3 年生存率獲益,5 年生存率則無意義。同時該分析得出，新輔助化療的突出作用僅體現在ⅢA期非小細胞肺癌中。這與Weder W［5］的試驗結果相似，即誘導化療使得3年生存率提高6%。

對于晚期婦科腫瘤，特別是卵巢癌，新輔助化療應用廣泛，主要作用是縮小腫瘤體積，使腫瘤與毗鄰正常組織粘連減輕，為腫瘤細胞減滅術提供可能；同時能夠改善胸腹水，提供手術的耐受性；使腫瘤細胞休眠，減少手術引起細胞擴散、種植的可能。Van等［6］的研究發現，在入組的所有ⅢC/Ⅳ期患者中腫瘤體積＞45mm3時，新輔助化療均能使其生存獲益，盡管如此，晚期卵巢癌預后仍然較差。而對于宮頸癌而言，部分機構對誘導化療進行了研究，但結果尙存在爭議，需大量臨床試驗結果證實。

在近年來的NCCN指南中，對于局部晚期的頭頸部腫瘤、乳腺癌、消化道腫瘤、婦科腫瘤等大多數局部晚期實體腫瘤而言，誘導化療或新輔助化療為其推薦的治療方式［7］。

2 使用誘導化療的療效評價

治療初期，由于患者一般身體狀況佳，對化療的耐受力高及腫瘤血供豐富的情況下，化療藥物能夠更好的到達腫瘤組織，殺滅腫瘤細胞及潛在可能的微轉移病灶，使得腫瘤細胞死亡、裂解，縮小腫瘤體積，降低疾病分期為局部治療提供更安全的邊界。

2.1 腫瘤及陽性淋巴結的評價 Fountzilas G等［8］的Ⅱ期臨床研究，對31例Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌患者分別采用2 周期卡鉑+紫杉醇的新輔助化療后，予以順鉑同步放化療，或者直接予以同步放化療。2周期新輔助化療治療結束后對原頸部淋巴結及鼻咽部腫瘤情況進行評價：新輔助化療組區域淋巴結及鼻咽部的變化評價為PR者18例，CR者12例。

Harry D等［9］研究了局部晚期乳腺癌使用誘導化療的早期療效，入組的1206名患者中，通過隨機分組的方式分為3組，分別使用多西他賽100mg/m2 d1、多西他賽75mg/m2 d1+卡培他濱825 mg/m2 bid D1-14、多西他賽75mg/m2 d1+吉西他濱1g/m2 bid d1、d8（均為每21天）為方案誘導化療。分別在4周期誘導化療后及手術前對乳腺原發腫瘤及陽性淋巴結進行評價。結果顯示：4周期誘導化療后的臨床緩解率三組分別為：36.6%、32.2%及40.2%，P=0.09；術前的臨床緩解率三組分別為：58.3%、55.4%及56%，P=0.74；術前對乳腺原發腫瘤進行評價，病理完全緩解率（pCR）三組分別為：32.7%、29.7%及38.1%，P=0.69；術前乳腺原發腫瘤及淋巴結共同達到pCR三組分別為：25.8%、23.2%及26.9%，P=0.51。這說明在晚期乳腺癌中，誘導化療可有效縮小腫瘤，且在乳腺癌中，化療方案的不同不直接影響其近期療效。

在局部中晚期食管癌Lee 等［10］的研究顯示：放療前給予3周期的順鉑+氟尿嘧啶的誘導化療可以有效的使GTV 平均縮小61%,不僅獲得安全的腫瘤邊界，而且增加了最小腫瘤劑量（P=0.002）。Matthew D等［11］對單純手術治療和誘導化療后手術治療食管癌的預后進行了研究，選取了各個分期的食管癌病人共455例,研究發現,所有患者中誘導化療后有14%的患者達到病理CR。在76例臨床分期為Ⅱ期的腫瘤患者中，使用誘導化療后，38例患者降期，20例患者分期未改變，18例患者分期增加，達到降期的患者中71%的患者降低了T分期，8%的患者降低了N分期。100例分期為Ⅲ期的患者，使用誘導化療后，68例患者降低了臨床分期，29例患者分期未改變，3例患者分期增加，其中15%降低了T 分期，15%的患者降低了N 分期。使得29%的患者獲得了病理完全緩解，誘導化療組93%的患者達到了R0（切緣陰性）切除。這與Van 等［12］結果相符，試驗結果顯示：在參加試驗的178例晚期食管癌中，單純手術組及誘導化療組的R0 切除率分別為69%和92%（P＜0.05），結果具有臨床意義。這說明誘導化療縮小腫瘤降低分期的同時，為手術治療提供了更安全的手術邊界，提供了治療的有效性。

McCormack 等［13］在近期2012ASCO 會議上公布了的關于宮頸癌使用新輔助化療的試驗結果。在選取的46例Ⅰb-Ⅲb期宮頸鱗癌患者中，使用新輔助化療后，70%的患者療效評價為CR/PR，22%的患者療效評價為SD，4%的患者評價為PD。分析其試驗結果產生中SD及PD的原因，這可能與病例選取了部分早期宮頸癌及入組病例數較少有關。

在局部晚期非小細胞肺癌中，Gonzalez M等［14］研究的顯示：使用新輔助化療后予以患者行c-VATS 術（全腔鏡下肺葉切除術）切除腫瘤，使得手術時間縮短至160.48min，術中失血量、術后恢復時間及平均住院天數等均減少，治療期間化療毒副反應為1～3 級，均在可耐受范圍內。

盡管化療方案的不同可能會對臨床療效的評價有所影響，但是多數臨床試驗結果顯示，誘導化療的使用能獲得早期臨床及病理效果，提高對早期療效的評價。

2.2 遠期療效（生存分析及預后）Posner MR 等［15］的試驗中153例Ⅲ-Ⅳ期的喉癌及下咽癌患者分別接受3周期的TPF誘導化療后，根據其緩解程度分為手術組（＞50%）及放療組（＜50%）。結果顯示：75.8%的患者在誘導化療后得到了不同程度的緩解，但在喉功能的保護、OS 及PFS 方面兩組之間未見差異（P＜0.05）。Paccagnella A 等［16］的Ⅱ期臨床試驗中，101例Ⅲ-Ⅳ期頭頸部鱗狀細胞癌分為單純放療組及誘導化療后放療組，評價兩組患者放療結束后6～8 月達到CR 率，結果顯示：誘導化療組及單純放療組的CR 率分別為：50%及21.2%（P＜0.05）。隨訪中發現，誘導化療組及單純放療組的中位PFS 及OS 時間分別為：33.3M 和19.7M，39.6M 和30.4M。可見誘導化療組能夠獲得較長的生存時間，并減慢局部復發的時間。同時治療相關性副反應的出現率兩組相似。目前試驗結果正在進一步更新中。

在局部頭頸部腫瘤中，誘導化療的使用較為廣泛，無論是誘導化療后手術還是放療，均能達到較可觀的臨床療效，特別是在降低復發及遠處轉移方面。Robert 等［17］的關于誘導化療的Ⅲ期臨床試驗中，145例患者分為3 周期TPF 誘導化療后同步放化療組及同步放化療組，兩組的3 年OS 分別為：73%和78%，（P＞0.05）,3 年PFS 分別為：69%和67%，且治療期間誘導化療組發生3～4 級毒副反應與同步放療組相比未見明顯差異。Katherine等［18］的研究中，局部晚期頭頸部腫瘤（主要為口咽癌）使用誘導化療、放療或手術，1年、3年、5年OS分別為96%、92%和89%。且在早期的3年隨訪中，無1例未局部復發者及遠處轉移。Matthew D.Taylor 等［1］在隨訪中發現，達到降期的Ⅱ期的食管癌患者中治療組及誘導化療組的1、3、5 年生存率分別為72%和84%（P=0.22），37%和55%（P=0.13），30%和49%（P=0.08），均無明顯的統計學意義，同時在分期未改變及分期增加的患者中，兩組的1、3、5 年生存率亦無臨床意義。達到降期的Ⅲ期患者中治療組及誘導化療組的1、3、5 年生存率分別為63%和75%（P=0.44），33%和51%（P=0.01），33%和44%（P=0.04），可見誘導化療可提高Ⅲ期患者術后的3、5年生存率，同樣在分期未改變及分期增加的患者中，兩組的1、3、5 年生存率亦無臨床意義，并不出現明顯的化療反應。在他們的研究中除誘導化療后增加手術傷口感染的風險外，并不增加其他治療相關副反應如手術時間、術中失血、術后恢復等。可見誘導化療的生存獲益體現在中晚期腫瘤。

3 使用誘導化療的相關毒副反應

誘導化療或新輔助化療的使用不可避免會產生藥物致相關毒副反應的發生，但這種毒副反應的發生是否影響局部治療的進程或者療效，目前仍未有明確的定論。

頭頸部腫瘤中Katherine等［18］對誘導化療后局部治療患者的功能進行的問卷調查中顯示：與治療前基礎數據相比，治療結束后吞咽功能值降低13%，在隨訪的5.9 年中，7.1%的患者發生慢性吞咽困難，其中4.8%的患者采取胃造瘺的方式解決營養問題。目前與未使用誘導化療組進行對比數據正在進行前瞻試驗中。

Gonzalez M 等［14］關于誘導化療是否影響非小細胞肺癌性肺葉切除后并發癥發生的臨床研究中結果顯示：在其入組的99例患者中，28例選擇了使用誘導化療。術后90天兩組的死亡率分別為：3.6%和2.8%；疾病發生率分別為：54%和49%；支氣管狹窄分別為3例（10.8%）和2例（2.8%）（P=0.3）；結果均無明顯統計學意義，說明在此試驗中誘導化療的使用并沒有增加治療相關死亡率及術后并發癥。但在McCormack等［13］研究誘導化療（卡鉑+紫杉醇）在宮頸癌的應用的試驗中觀察到，在使用誘導化療期間，20%（9/46）的患者發生了NCI分級達3或4級的毒副反應，如貧血、血小板減少、粒細胞減少等，其中有3 名患者因此推遲治療時間。同時整個治療期間及隨訪中觀察到誘導化療組63%的患者發生3或4級毒副反應，主要為腹瀉、嘔吐、惡心等。

BANU K 等［19］對比了在乳腺癌使用FAC 誘導化療的同時，給予G-CSF（中性粒細胞集落刺激因子）支持與否對臨床療效及毒副反應的影響，結果顯示：兩組5年OS分別為：66.3%和66.6%，DFS分別為：55.6%和67.2%，均無明顯臨床意義。但是在未給予G-CSF組，3 或4 級粒細胞缺乏癥的發生率明顯高于使用G-CSF組（68%和60%，P＜0.0001）。兩組其他毒副反應，如惡心、嘔吐、粘膜炎、心臟毒性等并未見差異。可見G-CSF支持可減少誘導化療3或4級粒細胞缺乏癥的發生。

4 小 結

誘導化療或新輔助化療的近期療效：如明顯縮小腫瘤體積，降低分期，降低遠處轉移風險，提高局部治療的有效性等方面經臨床試驗結果驗證有一定的臨床療效，同時目前誘導化療時靶向藥物的加入為誘導化療的使用添磚加瓦。但是在遠期療效上各種實體腫瘤的不同臨床試驗結果卻存在差異，如在頭頸部腫瘤中的鼻咽癌，婦科腫瘤中的宮頸癌等。使用適應癥的把握，使用周期數，局部治療的時機，局部治療的安全邊界如何確定，目前仍未規范，仍存在爭議。期待更多的臨床試驗結果，為臨床的綜合、個體化治療提供規范依據。

［1］Pointreau Y,Atean I,Fayette J,et al.Induction chemotherapy in head and neck cancer：A new paradigm［J］.Anticancer Drugs,2011,22（7）：613-620.

［2］Glenn J.Hanna,Robert I.Haddad,Jochen H.Lorch,et al.Induction Chemotherapy for Locoregionally Advanced Head and Neck Cancer：Past,Present,Future［J］.The Oncologist,2013,18（3）：288-293.

［3］Chen A M,Meric-bernstam F,Hunt K K,et al.Breast conservation after neoadjuvant chemotherapy［J］.Cancer,2005,103（4）：689-695.

［4］Nakamura H,Kawasaki N,Taguchi M,et al.Role of preoperative chemotherapy for non-small cell lung cancer：a meta-analysis［J］.Lung Cancer,2006,54（3）：325-329.

［5］Weder W,Collaud S,Eberhardt WE,et al.Pneumonectomy is a valuable treatment option after neoadjuvant therapy for stage III non-small-cell lung cancer［J］.J Thorac Cardiovasc Surg,2010,139（6）：1424-1430.

［6］Van Meurs HS,Tajik P,Hof MH,et al.Which patients benefit most from primary surgery or neoadjuvant chemotherapy in stage IIIC or IV ovarian cancer?An exploratory analysis of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer 55971 randomised trial［J］.Eue J Cancer,2013,49（15）：3191-201.

［7］NCCN Clincal Practice Guidelines in Oncology,Natinal Comprehensive Cancer Network［S］.2013.

［8］Fountzilas G,Ciuleanu E,Bobos M,et al.Induction chemotherapy followed by concomitant radiotherapy and weekly cisplatin versus the same concomitant chemoradiotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma：A randomized phase II study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group（HeCOG）with biomarker evaluation［J］.Ann Oncol,2012,23（2）：427-435.

［9］Harry D.Bear,Gong Tang,Priya Rastogi,et al.Bevacizumab Added to Neoadjuvant Chemotherapy for Breast Cancer［J］.N Engl J Med,2012,366（4）：310-320.

［10］Lee AW,Tung SY,Chua DT,et al.Randomized trial of radiotherapy plus concurrent-adjuvant chemotherapy 和radiotherapy alone for regionally advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.JNatl Cancer Inst,2010,102（5）：1188-1198.

［11］Matthew D.Taylor,Damien J.LaPar,John P.Davis,et al.Induction Chemoradiotherapy and Surgery for Esophageal Cancer：Survival Benefit With Downstaging［J］.Ann Thorac Surg,2013,96（1）：225-231.

［12］Van Hagen P,Hulshof MC,van Lanschot JJ,et al.CROSS Group［J］.N Engl J Med,2012,366：2074-2084.

［13］McCormack M,Kadalayil L,Hackshaw A,et al.A phase II study of weekly neoadjuvant chemotherapy followed by radical chemoradiation for locally advanced cervical cancer［J］.Br J Cancer,2013,108（12）：2464-2469.

［14］Gonzalez M,Litzistorf Y,Krueger T,et al.Impact of induction therapy on airway complications after sleeve lobectomy for lung cancer［J］.Ann Thorac Surg,2013,96（1）：247-252.

［15］Posner MR,Lorch JH,Goloubeva O,et al.Survival and human papillomavirus in oropharynx cancer in TAX 324：A subset analysis from an international phase III trial［J］.Ann Oncol,2011,22（5）：1071-1077.

［16］Paccagnella A,Ghi MG,Loreggian L,et al.Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel,cisplatin and 5 fluorouracil（TPF）followed by concomitant chemoradiotherapy inlocally advanced head and neck cancer：A phaseII randomized study［J］.Ann Oncol,2010,21（7）：1515-1522.

［17］Robert Haddad,Anne O‘Neill,Guilherme Rabinowits,et al.Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy（sequential chemoradiotherapy）versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer（PARADIGM）：a randomised phase 3 trial［J］.Lancet Oncol,2013,14（3）：257-264.

［18］Katherine A.Hutcheson,Jan S.Lewin,F.Christopher Holsinger,et al.Long-term functional and survival outcomes after induction chemotherapy and risk-based definitive therapy for locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck［J］.Head Neck,2013,6（18）：1-7.

［19］Banu K.Arun,Kapil Dhinghra,Vicente Valero,et al.Phase III Randomized Trial of Dose Intensive Neoadjuvant Chemotherapy with or Without G-CSF in Locally Advanced Breast Cancer：Long-Term Results［J］.The Oncologist,2011,16（11）：1527-1534.