Th17細胞與病毒性肝炎的相關性研究進展

周 麒，張建軍

肝臟不僅發揮各種新陳代謝的作用，而且發揮了重要的免疫功能。肝臟的免疫功能與疾病的發生有密切相關性，其中CD4+T 輔助細胞在這個過程中扮演著及其重要的角色。CD4+T 輔助細胞在適應性免疫中非常重要，它們為抗原提呈細胞和CD8+細胞毒性淋巴細胞提供幫助，從而啟動和推動適應性免疫應答。激活CD4+T 細胞對于消除入侵的病原體有非常重要的作用，但同時它們也會對機體自身多種抗原產生應答，進而導致了自身免疫性疾病的發生。為了避免這種情況的發生，CD4+T輔助細胞的分化以及激活必須進行嚴格的管理。本文擬對CD4+輔助細胞各亞群的分化過程和相互之間的關系，以及Th17 細胞及其相關細胞因子在病毒性肝炎中的作用做一綜述。

1 CD4+輔助細胞不同亞群的分化過程及相互之間的關系

根據表達的轉錄因子和分泌的細胞因子的屬性，將CD4+T 輔助細胞分為Th1、Th2、Th17 以及Treg 細胞四個主要的亞群。為了更好的認識Th17 細胞，首現介紹Th1、Th2和Treg細胞及其相互關系。

Th1的特征性表現是分泌INFγ，INFγ是激活巨噬細胞和細胞內病原體免疫防御所必需的促炎因子。Th2 主要分泌IL-4、IL-5 和IL-13。Th2 在過敏反應和細胞外病原體和寄生蟲的清除中發揮重要作用。Th1細胞的分化，一方面通過IL-12的誘導，另一方面通過IFNγ的強化。Th2 細胞的分化則依靠IL-4 的參與［1］。Th1 和Th2 細胞又是通過其特征性細胞因子相互制約。IL-12 抑制Th2 的分化，同時IL-4 又抑制Th1 細胞的分化。在轉錄水平，Th1極化因子誘導的轉錄因子是T-bet 和STAT4。Th2 轉錄因子 為GATA3 和STAT6［2］。Treg 細胞是CD4+T 輔助細胞特殊的亞型。它以表達細胞轉錄因子FOXP3 和STAT5 為特征［3］。它能夠控制T細胞效應器的應答，進而防止自身免疫反應的發生。活化的Treg細胞能產生抗炎因子IL-10和TGF-β，抑制功能性免疫應答。Treg 細胞的分化是由TGF-β誘導的，但是炎細胞因子IL-6是其抑制因素，見圖1。

圖1 CD4+輔助細胞各亞群的分化過程和相互之間的關系

近期，人們發現了一群區別于Th1、Th2細胞的效應性T 細胞亞群—Th17 細胞。Th17 細胞由初始CD4+T 細胞分化而來，主要分泌IL-17、IL-21、IL-22、IL-6 及TNF-α。目前關于Th17 細胞分化的研究，已經獲得許多有意義的發現。研究發現Th17 與Th1、Th2 細胞的分化機制，分化路徑完全不同［4-5］。關于Th17 細胞的分化，以前研究認為IL-23 是Th17 細胞分化的促進者，然而研究發現,IL-23雖然能促進IL-17的表達，增強Th17細胞的效應，但是并不是促進Th17分化的因素。IL-23 缺陷并不能影響Th17 細胞的分化。三個獨立小組得到同一結論，TGF-β是初始CD4+T 細胞分化成為Th17 的始動因素［6-8］。TGF-β基因敲除或T 細胞中TGF-β標志缺乏的小鼠可產生嚴重的免疫病理改變。在不存在IL-23的情況下，TGFβ仍然可以大量誘導Th17 細胞的產生，同時還發現缺乏TGFβ的小鼠體內Th17 細胞明顯減少。同時研究也發現，當環境中缺乏IL-6 時，單獨存在的TGF-β并不能誘導初始型T 細胞向Th17 細胞分化，而是促使其向表達Foxp3 蛋白的Treg 細胞分化。據此研究也明確了TGF-β和IL-6的共同存在是Th17細胞分化啟動的必要條件。盡管IL-6在Th17細胞分化中的作用得到確認，但最近也發現了不依賴IL-6的細胞分化途徑［9］，IL-21一個與IL-2同屬一個家族的細胞因子也可以與TGF-β一起誘導Th17 的分化［10-11］。孤兒核受體t（Orphannuclearreceptor t，ROR t）是其關鍵性的轉錄因子。

Th17細胞的分化與Treg細胞的誘導存在相互排斥的關系。發現IL-2 是Th17 細胞分化的抑制因素，IL-2使ROR-t的表達及Th17的分化受到抑制。IL-2缺陷小鼠IL-17 的表達增強。然而IL-2 對于Treg 細胞，不僅具有維持、促進Treg的功能，同時具有抑制致病性Th17 細胞活性的功能。另外細胞因子IL-21 具有促進Th17 極化，同時具有抑制Treg 細胞的功能。另外當體內炎性細胞因子IL-6 存在時，Foxp3 T 細胞的分化受到抑制，封閉IL-6的作用則加強Foxp3+T細胞的發育。這表明這些細胞因子對Treg 細胞因子有抑制作用，這對于機體內穩態具有重要的調節作用［12-13］。

2 Th17細胞與病毒性肝炎

慢性乙型肝炎是以肝細胞損傷和肝組織炎性反應的疾病。在慢性乙型肝炎病人中，病毒引起的肝臟炎癥與Th17 細胞的激活免疫應答有密切關系。GE等人［14］發現在慢性肝炎急變期的患者外周血中Th17細胞的數量明顯升高，且與Th1 細胞的數量負相關，也提示在慢性肝炎急變期Th17細胞在肝炎免疫反應中發揮著重要的作用。ZHANG 等［15］就Th17 細胞與慢性乙型肝炎肝損傷的相關性進行了研究，發現隨著疾病進展外周及肝內Th17 細胞數量隨之增加，Th17細胞數量的增加與血清中病毒載量、轉氨酶水平呈正相關，提示Th17 細胞可能加劇了肝臟損傷。有研究證實［16-17］，肝內和血清TH17型細胞因子IL-17水平與乙肝肝炎后肝硬化肝組織炎癥的嚴重程度呈正相關，TH17細胞及其細胞因子可能參與了乙型肝炎后肝硬化的肝損傷。

在肝臟疾病中，IL-22是宿主抵抗病原體的重要細胞因子。已有研究證實，IL-22 對肝細胞炎性損傷具有保護作用。體外研究發現［18］IL-22mRNA在丙型病毒性肝炎時表達上調，但未顯示出抗病毒功能。研究發現［19］,慢性肝炎病人外周血中Th17相關細胞因子IL-17、IL-23,IL-6隨疾病的嚴重性增大而增大。濃度隨疾病嚴重性增大而增大，IL-22 濃度隨疾病嚴重性增大而減少。隨著病情加重，IL-22 濃度的減少，IL-22 對肝細胞保護作用也減低,這與之前的研究是相符合的。

最近研究發現［20］，對慢性丙型肝炎患者使用聚乙二醇干擾素和利巴韋林抗病毒治療，能改善HCV 病人肝臟的炎癥。進一步研究發現慢性丙型肝炎患者Treg/Th17 細胞比例高于正常人，抗病毒治療后Treg/Th17 細胞比例下降，獲得持續性病毒應答患者下降更為明顯。從另外一個方面說明Th17細胞在丙型肝炎患者中肝臟損傷以及病毒清除的重要作用。

3 展 望

Th17 細胞作為新發現的CD4+輔助細胞，其分化的機制和路徑以及同Th1、Th2、Treg細胞的關系已經有了可喜的發現。現在研究已經證實Th17細胞與肝炎病毒感染后引起的免疫反應和組織損傷有關。檢測IL-17 水平可能是以后判斷慢性HBV 感染患者肝臟的損傷程度及其預后的必選項目。如何阻止和逆轉Th17細胞及其相關細胞因子在肝臟疾病發展過程中的負面作用，是我們今后研究的重點方向。相信隨著對Th17 細胞的分化調節機制、生理和病理功能研究的不斷深入，將會為病毒性肝炎的防治提供新的思路和途徑。

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