侵襲性NK細胞白血病一例報告

賈垂明 劉志強 梁 歡 劉愛春

1 病例報告

患者 女，23歲。主因間斷發熱1年余，加重10 d，于2012年8月10日入院。1年前患者于蚊蟲叮咬后，叮咬部位出現水泡伴發熱，體溫最高達40℃，不伴寒戰及瘙癢。體溫3～4 d后自行降至正常。1年中，上述癥狀反復出現。10 d前患者于蚊蟲叮咬后癥狀加重就診于當地醫院。白細胞（WBC）23.6×109/L，淋巴細胞（Lym）17.3×109/L，超聲提示后腹腔多發淋巴結腫大，最大直徑16 mm，為進一步診治入住我院。發病前2年因全血細胞減少，脾大，行脾切除術，術后病理為淤血性改變。入院查體：體溫36.7℃，脈搏106次/min，呼吸18次/min，血壓99/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），無貧血外觀，淺表淋巴結未觸及腫大。胸骨無壓痛，心肺未聞及異常。腹軟，肝肋下未及，左上腹部見一長約20 cm弧形術痕。實驗室檢查：WBC 30.1×109/L，Lym 25.8×109/L，血紅蛋白（Hgb）113 g/L，血小板（PLT）436×109/L，丙氨酸轉氨酶（ALT）44 U/L，天冬氨酸轉氨酶（AST）52 U/L，乳酸脫氫酶（LDH）376 U/L。骨髓穿刺涂片示有核細胞增生明顯活躍，原始淋巴細胞高度增生，原幼淋巴細胞占45.5%，該細胞體積大，核染色質較細，核仁模糊，1～3個，胞漿藍色，部分胞漿內有蜂窩樣空泡，少數細胞漿中含少量嗜苯胺藍顆粒，見圖1。流式細胞術結果顯示：CD56、CD2、CD16、CD7陽性，CD57、CD3、CD5、CD10、CD19、CD22、CD13、CD14、CD15、CD33、CD34均陰性，部分表達CD38。染色體：正常核型46，XX。EB病毒檢測IgG、IgM陽性，EB病毒DNA陰性，鐵蛋白＞2 000 μg/L。胸部CT示縱隔、心肺未見異常。腹部CT示后腹腔多發淋巴結腫大，直徑均小于1 cm，脾缺如，肝膽胰未見異常。入院診斷：侵襲性NK細胞白血病（ANKL），給予CHOP-L（長春新堿2 mg，第1天，阿霉素80 mg，第1天，環磷酰胺1 200 mg，第1天，潑尼松100 mg，第1～5天，天冬酰胺酶1萬IU，第2～6天）化療。化療后患者無發熱。血常規：WBC 10.9×109/L，Lym 9.3× 109/L，Hgb 105 g/L，PLT 237×109/L。應用阿霉素后患者出現陣發性室早，此后給予L-COP方案化療2周期，患者出現肝功能損傷，持續發熱，最高體溫達39.4℃，經血培養及影像學檢查排除感染，考慮疾病進展，給予甲氨蝶呤及阿糖胞苷治療。化療過程中患者出現低血容量性休克，未完成化療。出院后2個月于家中出現腹瀉、消化道出血而死亡。

圖1 侵襲性NK細胞白血病患者骨髓涂片（瑞特-吉姆薩染色，×400）

2 討論

侵襲性NK細胞白血病是以NK細胞系統性增殖為特征的惡性腫瘤。以往認為是大顆粒淋巴細胞白血病的一種亞型，較罕見，在淋巴系統腫瘤中所占比例不足0.1%[1]。該病多發生于亞洲人群，發病高峰為少年和青壯年，男女之間發病率無明顯區別。第二個發病高峰為50～70歲患者，女性發病率高于男性。其發病與EB病毒感染密切相關，約半數以上的患者可以檢測出EB病毒感染。有回顧性研究顯示EB病毒陰性ANKL所占比例＜20%[2]。大部分患者可有發熱、盜汗、體質量下降等癥狀。

NK細胞腫瘤患者預后較差主要與NK細胞具有對多種化療藥物耐藥的P糖蛋白有關。現已知其對多柔比星及長春新堿耐藥，所以CHOP及含有蒽環類藥物治療方案對于ANKL效果不顯著。而甲氨蝶呤及左旋門冬酰胺酶被證實具有抗NK細胞腫瘤活性[3]。Yamaguchi等[4]應用地塞米松、甲氨蝶呤、異環磷酰胺、左旋門冬酰胺酶及依托泊苷組成的SMILE方案治療NK細胞腫瘤，Ⅰ期及Ⅱ期臨床試驗證明療效較好，但血液學毒性比較明顯。由于大部分ANKL患者確診時身體條件差，無法耐受SMILE化療，所以初診患者可以給予以門冬酰胺酶及激素為主方案，待患者狀態好轉再給予SMILE化療。高劑量化療聯合自體造血干細胞移植或異基因移植有可能取得較好的療效。Ishida等[5]發現造血干細胞移植較化療能明顯延長ANKL患者總生存期。

本例患者骨髓及免疫分型及外周血均支持其為ANKL，初始化療后效果明顯，后期出現持續發熱及便血，考慮疾病進展出現腸道侵犯，導致多器官功能衰竭進而死亡。此患者預后差與其基礎狀態降低，初期無法耐受高強度化療有一定關系。

[1]Suzuki R.Treatment of advanced extranodal NK/T cell lymphoma, nasal-type and aggressive NK-cell leukemia[J].Int J Hematol, 2010,92(5):697-701.

[2]Ko YH,Park S,Kim K,et al.Aggressive nat ural killer cell leu-ke?mia:is Epstein-Barr virus negativity an indicator of a favorable prognosis[J]?Acta Haematol,2009,120(4):199-206.

[3]Jaccard A,Petit B,Girault S,et al.L-Asparaginase-based treat?ment of 15 western patients with extranodal NK/T-cell lymphoma and leukemia and a review of the literature[J].Ann Oncol,2009,20 (1):110-116.

[4]Yamaguchi M,Kwong Y,Kim WS,et al.Phase II study of SMILE chemotherapy for newly diagnosed stage IV,relapsed,or refractory extranodal natural killer(NK)/T-cell lymphoma,nasal type:the NK-Cell Tumor Study Group study[J].J Clin Oncol,2011,29(33): 4410-4416.

[5]Ishida F,Ko YH,Kim WS,et al.Aggressive natural killer cell leuke?mia:Therapeutic potential of L-asparaginase and allogeneic hema?topoietic stem cell transplantation[J].Cancer Sci,2012,103(6): 1079-1083.