35例卡馬西平致藥疹文獻分析

吳　曼，馬建麗（解放軍總醫院第一附屬醫院藥劑科，北京 100048）

35例卡馬西平致藥疹文獻分析

吳曼，馬建麗（解放軍總醫院第一附屬醫院藥劑科，北京 100048）

目的：探討卡馬西平致藥疹的臨床特點，為臨床合理用藥提供參考。方法：檢索CNKI、CBM、PubMed、Medline、Embase、VIP等數據庫，搜集卡馬西平導致藥疹的文獻，對患者的性別、年齡、原患疾病、過敏史、藥物使用情況以及藥疹臨床表現等數據進行匯總并統計分析。結果：共收集35例卡馬西平所致藥疹的個案報道，均為重癥藥疹，其中重癥多形性紅斑18例、大皰性表皮壞死松解癥9例，剝脫性皮炎8例。結論：卡馬西平所致藥疹的潛伏期平均約為2周，多數患者在短期內可發展成重癥藥疹，及時停藥和使用足量的糖皮質激素治療可使皮損好轉或痊愈。

卡馬西平；藥疹；抗過敏；糖皮質激素

卡馬西平（carbamazepine，CBZ）是一種三環類抗驚厥劑，不但是治療癲癇、外周神經痛的常用藥物，同時也可作為心境穩定劑用于治療躁狂癥和精神分裂癥[1]。隨著卡馬西平廣泛應用于臨床，其不良反應報道也日趨增多，特別是重癥藥疹，雖然罕見，但嚴重時可危及生命。藥疹又稱藥物性皮炎，是藥物通過口服、注射、吸入等途徑進入人體，在皮膚、黏膜處引起的炎性反應。本文對搜集到的35例卡馬西平所致藥疹的個案報道進行回顧性分析，旨在認識藥疹的發病特點及治療措施，為臨床合理使用卡馬西平、減少藥害事件提供參考。

1　資料與方法

以“卡馬西平”、“不良反應”、“藥疹”、“carbamazepine”、“drug eruption”為檢索詞，全面檢索CNKI、CBM、PubMed、Medline、Embase、VIP等數據庫，搜集卡馬西平所致藥疹的文獻。共檢索出文獻51篇，通過閱讀文獻全文，排除綜述性文獻及重復病例報告，最后納入31篇共35例卡馬西平所致藥疹的個案報道。采用回顧性分析方法[2]對報告中患者的性別、年齡、原患疾病、過敏史、藥物使用情況以及藥疹臨床表現等數據進行匯總并統計分析[3]。

2　結果

2.1患者性別及年齡分布

35例卡馬西平所致藥疹的病例中，男性17例，女性18例，比例為1∶1.06，性別方面無顯著性差異；34例為中國人，1例為克羅地亞人；最小年齡11個月，最大年齡82歲。卡馬西平所致藥疹可發生于各個年齡段組，各年齡段組之間藥疹發生率無顯著性差異。具體情況詳見表1。

表1　35例卡馬西平所致藥疹的年齡分布及構成比Tab 1　Age distribution and constituent ratio of 35 carbamazepine-induced eruption

2.2患者原患疾病與過敏史

35例ADR病例中，均因神經科疾病使用藥物，其中原患疾病為癲癇13例，精神障礙6例，外周神經痛13例，噪聲性耳鳴1例，先天性腦血管畸形1例，系統性紅斑狼瘡脊髓病變1例。既往有1例對磺胺藥和保泰松過敏，2例明確無過敏史，其余患者過敏史不詳。

2.3卡馬西平用法用量

35例ADR病例中，口服給藥34例，鼻飼給藥1例。16例給藥劑量為100 mg，11例給藥劑量為200 mg，1例給藥劑量為125 mg，7例給藥劑量不詳。13例用藥頻次為tid，11例為bid，其余不詳。

2.4聯合用藥情況

35例ADR中，單一用藥32例，聯合用藥3例。其中聯用雙氯芬酸鈉緩釋膠囊1例，聯用中草藥桃樹根、鐵包金湯劑1例，聯用丙戊酸鈉、頭孢噻肟鈉、氨基比林-安替比林-苯巴比妥鈉（安痛定）及對乙酰氨基酚（撲熱息痛）1例。

2.5藥疹發生及治療有效時間

卡馬西平引起藥疹的時間最早為1 d，最遲為60 d，平均時間為13 d，多為首次使用即引起藥疹。其中19例小于10 d，10例為12 ～ 16 d，6例大于20 d。藥疹治療的有效時間定義為從治療開始到皮損得到控制并有好轉跡象的時間。35例患者治療有效時間為7 ～ 36 d，平均治療有效時間為17.9 d。

2.6藥疹類型及臨床表現

卡馬西平導致的藥疹分為良性藥疹和重癥藥疹。良性藥疹表現為紅色、隆起和瘙癢；重癥藥疹有多形性紅斑型藥疹、大皰性表皮壞死松解型藥疹及剝脫性皮炎型藥疹。詳見表2。

表2　卡馬西平所致藥疹的類型及臨床表現Tab 2　Types and clinical manifestations of carbamazepineinduced eruption

2.7治療措施及轉歸

所有病例均按照重癥藥疹治療原則，停用卡馬西平，給予抗感染、抗過敏及足量使用糖皮質激素的沖擊療法，加強眼睛、口腔及皮膚的清潔護理。34例患者經過治療后明顯好轉或痊愈，1例患者口服卡馬西平4 d后引發重癥大皰性剝脫型皮炎，后因多臟器功能衰竭死亡。所有患者選用的糖皮質激素主要有6種，其中7例靜脈滴注地塞米松，用量有10、15、20 mg，qd；1例口服醋酸潑尼松片10 mg，tid；2例外用丁酸氫化可的松乳膏，bid；2例靜脈滴注甲基強的松龍60 mg，qd；5例靜脈注射甲潑尼龍琥珀酸鈉，用量有80、100、120 mg，qd；1例靜脈注射甲基氫化潑尼松40 mg，qd。3例因激素治療不明顯加用丙種球蛋白進行沖擊治療。35例患者中有16例使用了抗組胺藥物。30例患者發生ADR后立即停藥對癥治療，5例因第一次診斷不明確而繼續用藥，導致病情加重甚至死亡。

3　討論

3.1卡馬西平所致藥疹的作用機制

2007年底，FDA發布關于卡馬西平的安全性信息，提示卡馬西平會引起危險的甚至致命的皮膚黏膜反應，即史蒂文斯-約翰遜綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解型藥疹（TEN），具體癥狀有皮膚破損或起水泡、發燒、瘙癢等。這些不良反應在以白人為主的國家發生率是1/10 000 ～ 6/10 000，而在一些亞洲國家則是其10倍[4]。其作用機制可能為卡馬西平進入人體后主要通過肝臟CYP3A4酶進行代謝，產生活性代謝產物10、11-環氧化卡馬西平，如果某些個體體內CYP3A4酶活性增強，將使10、11-環氧化卡馬西平產生過多，造成其濃度過高，從而與體內的大分子物質結合成為免疫原，激活一系列的變態反應，出現藥疹。

3.2臨床用藥注意事項

3.2.1用藥劑量和療程35例患者服用卡馬西平的起始劑量為100 ～ 200 mg，用藥療程為7 ～ 36 d。有文獻[5]報道卡馬西平可導致大皰性表皮松解癥，臨床應用時應充分考慮其不良反應，應從小劑量（100 mg，bid）開始應用，根據患者病情緩慢增加劑量。卡馬西平可治療酒精癖的戒斷綜合征，鄭海燕[6]報道了2例“酒精所致精神障礙”患者分別在服用卡馬西平16 d和40 d后嘴唇出現水泡，四肢及軀干出現紅斑、水腫等過敏性皮炎的癥狀。這是因為長期大量飲酒，人體產生依賴性，多巴胺分泌自動調節過程出現紊亂，服用卡馬西平15 ～ 40 d能損害肝臟而引起過敏反應。提示臨床在應用卡馬西平時用藥時間不宜太長，以避免ADR的發生。本文中有5例輕度皮疹患者因為診斷不明確而繼續用藥，沒有對癥治療，導致病情加重，甚至有1例死亡。提示臨床醫生要了解卡馬西平所致藥疹的臨床特點，診斷為藥疹后要及時治療，否則有可能演變為罕見的重癥藥疹。

3.2.2藥物過敏史用藥過程中應注意觀察患者有無發生過敏反應，尤其是對于有藥物過敏史的患者。有藥物過敏史的患者，服用卡馬西平后，體內已被IgE致敏的肥大細胞或嗜堿性粒細胞在相應抗原再次侵入時，會與細胞表面的IgE特異性結合，激活靶細胞，使之釋放各種化學遞質，引起全身皮膚及口腔黏膜廣泛性血管通透性增高，導致皮膚黏膜紅斑、水皰及局部水腫等癥狀。周玨倩等[7]在分析了卡馬西平重癥藥疹的危險因素后得出結論：性別、年齡、既往藥物過敏史、癲癇病與卡馬西平藥疹的嚴重程度無明顯相關性。表明藥疹這一變態反應疾病的發生，其嚴重程度可能與遺傳因素導致的藥物代謝差異有關。

3.2.3患者的基因型有文獻[8]報道某些嚴重皮膚反應與一種免疫系統基因HLA2B31502 有密切關系，該基因幾乎只存在于有亞洲血統的人身上。如果患者的HLA2B31502 基因檢查結果為陽性，則不能使用卡馬西平，除非權衡其療效明顯遠遠超過嚴重皮膚反應的風險。但如果患者已服用卡馬西平數月，且未出現皮膚反應，則發生皮膚反應的可能性就很小。正在服用卡馬西平的患者若擔心會出現皮膚反應，也要在咨詢醫生后再決定是否停藥。美國FDA于2007年12月12日宣布，生產含有活性成分卡馬西平的藥品廠商已同意補充藥物標簽上的說明，即有亞洲血統的患者在服用該類藥物前，需進行基因檢測，以確定其是否有出現罕見、嚴重皮膚反應的風險。這樣做有利于監控和預防嚴重皮膚損傷的發生，并最大限度地確保患者的用藥安全。

[1]王少敏，金玎.卡馬西平導致56例藥物性皮炎的臨床分析[J].包頭醫學院學報，2008，24（3）：276-277.

[2]王荔，劉曉慧. 508例藥品不良反應回顧性分析[J].中國藥物應用與監測，2013，10（2）：97-100.

[3]袁華，封宇飛.79例莫西沙星所致藥物不良反應文獻分析[J].中國藥物應用與監測，2012，9（5）：288-290.

[4]凌志揚，孫越，姜金鳳.癲癇患者服用卡馬西平安全性問題的新進展[J].中國當代醫藥，2010，17（13）：13-14.

[5]蘭慶榜.卡馬西平引起的嚴重藥疹2例報告[J].內科，2011，6（5）：461.

[6]鄭海燕.卡馬西平致過敏性皮炎2例[J].臨床精神醫學雜志，2011，21（1）：32.

[7]周玨倩，潘軍利，陳樹達，等.卡馬西平重癥藥疹危險因素的臨床分析[J].藥物不良反應雜志，2008，10（3）：158-162.

[8]金璐燕.卡馬西平可能導致嚴重的皮膚反應[J].藥學進展，2008，32（2）：96.

Literature analysis on 35 cases of carbamazepine-induced drug eruption

WU Man, MA Jian-li(Department of Pharmacy, the First Af fi liated Hospital of PLA General Hospital, Beijing 100048, China)

Objective:To study the clinical characteristics of drug eruption caused by carbamazepine, and provide reference for rational drug use.Methods:The CNKI, CBM, PubMed, Medline, Embase, VIP databases were searched for collecting literature about carbamazepine-induced drug eruption. The literature were analyzed statistically in respect of patients′ gender, age, primary disease, allergic history, drug use and clinical manifestations of drug eruption.Results:A total of 35 cases of carbamazepineinduced drug eruption were collected. All the drug eruptions were serious, including 18 cases of severe erythema multiforme, 9 cases of toxic epidermal necrolysis, and 8 cases of exfoliative dermatitis.Conclusion:The average latent period of carbamazepineinduced drug eruption was approximately 2 weeks. Most of the patients developed severe drug eruptions in a short term. The skin lesions can be improved or cured by timely withdrawal of the drug and using suf fi cient dose of glucocorticoids.

Carbamazepine; Drug eruption; Anti-allergy; Glucocorticoid

R971+.6

A

1672 – 8157(2014)05 – 0308 – 03

2014-03-24

2014-07-09）

吳曼，女，藥師，主要從事臨床藥理工作。E-mail：iamwuman@163.com