調強放射治療肺癌患者發生放射性肺損傷的危險因素分析

林燦潔 李素芳 覃 霞

廣西科技大學第二附屬醫院放療科，廣西柳州市 545006

放射性肺損傷是肺癌放療最常見的一種劑量限制因素，提高腫瘤控制概率與降低正常組織并發癥是臨床醫生不懈的追求，因此，如何減輕肺損傷且能增加照射劑量以提高腫瘤控制率是近期研究的熱點［1］。已有許多研究對放療后造成肺損傷的危險因素進行研究，認為靶區容積、劑量分割方案、照射劑量及合并化療等引起放射性肺損傷的危險因素，但仍存爭議。近年來調強放療的逐步推廣應用，由治療計劃系統獲得的劑量容積參數，似乎已被證實是有效的預測指標，如接受一定劑量的肺容積百分比（Vdose）、平均肺受量（Mean lung dose，MLD）等，但這些指標具體數值及預測的準確度尚未達成共識。本研究通過回顧性分析非小細胞肺癌調強放療的患者的臨床資料，探討放射性肺損傷的各相關危險因素，為減輕放射性肺損傷，提高腫瘤控制率提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2008年3月－2012年3月我院放療科收治的非小細胞肺癌患者190例。所有患者年齡≤70歲；Karnofsky評分≥60分；無遠處轉移征象；均為初次行根治放療，放療模式為調強放療；放療治療后隨訪＞48個月。190例患者中，男136例，女54例；年齡26～70歲，平均年齡（62.1±12.9）歲；Karnofsky評分47～81分，平均（67.5±8.4）分；TNM分期：Ⅰ～Ⅱ期64例，Ⅲ期126例；鱗癌120例，腺癌或腺鱗癌70例；癌灶部位：上中肺葉106例，下肺葉84例；采用先放療后化療12例，先化療后放療24例，同步放化療18例，單純放療136例；有吸煙史81例，曾有使用糖皮質激素史116例，有慢性阻塞性肺病（COPD）史30例。

1.2 放療方法 采用調強放射治療。患者治療體位一般采用仰臥位，選擇適當頭枕，用熱塑膜胸部體罩固定。自由呼吸狀態下行增強CT掃描，CT掃描機為西門子公司產品，模擬激光定位系統為德國LAP公司提供，掃描范圍：從下頜至腎上極范圍，層厚為5mm逐層增強掃描。

計劃設計：由放療醫師根據定位CT圖像勾畫出腫瘤靶區（GTV）為所見的肺內腫瘤范圍及縱隔窗中所見的縱隔受累范圍，病變的毛刺邊緣包括在內。臨床靶體積（CTV）即對組織學類型為鱗癌者GTV外放6mm，腺癌者GTV外放8mm。計劃靶體積（PTV）即CTV加上腫瘤運動范圍，再加上擺位誤差。同時勾畫相關重要器官。處方劑量：95%PTV為60～66Gy，分33次。肺V20＜30%，V30＜25%，脊髓為＜45Gy，心臟要求V40＜40%。根據病灶位置、形狀、大小用5～6個6MV X線野共面照射，為降低肺體積照射量，盡可能避免直接穿過肺部射野，適當優化參數以獲得滿意調強計劃。

1.3 放射性肺損傷影響因素的采集 包括性別、年齡、Karnofsky評分、吸煙史、激素使用史、糖尿病、冠心病及慢性阻塞性肺病，腫瘤位置、分期，化療方案、化療時機，靶區邊界與容積、照射劑量、MID、Vdose、肺容積等。

1.4 隨訪及放射性肺損傷評估 根據患者病歷及胸CT復查結果進行隨訪，隨訪時間為6～48個月，中位隨訪時間為30個月，所有患者均獲得隨訪。CT檢查可見靶區及其邊緣或照射野路徑內有不連續實變影或大片狀連續實變影，這些實變影呈補丁狀、條索狀及網格狀等。評估均有1名經驗豐富的CT診斷醫生和1名放療醫生完成。

1.5 統計學方法 計數數據用率表示，采用列表Personχ2檢驗，各劑量體積參數間采用Person相關性檢驗分析，采用Logistic多因素分析放射性肺損傷的危險因素，檢驗標準設定為P＝0.05，統計學軟件選擇SPSS19.0版本。

2 結果

2.1 肺癌患者調強放療后發生性肺損傷的單因素分析 本組190例患者，調強放療后發生肺損傷40例，發生率為21.1%，肺損傷率隨參數雙側肺MLD、患側肺MLD、患側肺V20的增加而增加（P＜0.05），見表1。GTV≥125cm2者肺損傷率明顯高于GTV＜125cm2者，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 肺癌患者不同劑量體積參數單因素分析

2.2 各因素相關性分析及多因素分析 經Person相關性檢驗后，雙側肺MLD與患側肺MLD、患側肺V20間有顯著相關性（r＝0.748，P＝0.00；r＝0.817，P＝0.00）；患側肺MLD與患側肺V20間有明顯相關性（r＝0.462，P＝0.00）。Logistic多因素分析顯示，患側肺MLD是放射性肺損傷獨立危險因素（β＝2.482，SE＝0.841，waldχ2＝6.328，P＝0.00，OR＝9.587）。

3 討論

肺癌患者接受放療的目的是提高腫瘤控制概率和降低正常組織并發癥，而放射性肺損傷常見的并發癥之一。放射性肺損傷會影響患者生存質量和中斷治療，嚴重者則會導致死亡，因此在實施放療前需充分評估放射性肺損傷的危險因素［2］。近年來，許多研究表明，放射性肺損傷與多種因素有關，這些因素包括臨床因素、治療因素、劑量學因素等。

既往研究表明，患者年齡、吸煙史、Karnofsky評分、腫瘤位置、是否手術、聯合化療等與放射性損傷的發生均具有一定相關性［3］，但近期有研究者提出了異議。余嫻等［4］認為年齡、低Karnofsky評分、COPD、吸煙等會增加放射性肺損傷的發生風險，但同時指出腫瘤位置、性別及肺纖維化等與放射性肺損傷無關。吳曉阜等［5］對放射性肺損傷的相關因素進行多因素分析，發現肺部感染、肺不張、阻塞性肺炎、慢性支氣管炎史、胸腔積液等是放射性肺損傷的獨立危險因素。本研究結果顯示，放射性肺損傷與性別、年齡、吸煙史、Karnofsky評分、腫瘤位置、聯合化療均無關，這與Thonas DM等［6］研究結果一致，與以往研究結果不同可能與所選樣本數少使某些因素顯示不充分有關。

表2 肺癌患者調強放療后放射性肺損傷的相關因素單因素分析

放射性肺損傷與應用化療是否有關的觀點目前有爭議。Bao P等［7］研究表明，放療同期進行化療會增加放射性損傷的風險，然而Roeder F等［8］則認為，同步化療并不會增加放射性損傷的發生率。本研究對比了聯合化療和單純放療的肺癌患者的放射性肺損傷發生情況，70例聯合化療的患者放射性肺損傷發生率為18.6%，與無聯合化療的患者無明顯差異。聯合化療有利于提高局部腫瘤控制率，因此，在正常組織損傷較輕時可考慮聯合化療方案。

劑量體積參數作為放射性肺損傷的預測指標已獲得許多研究證實。通常認為，當MLD≤17Gy，V20≤30%，V30≤25%［9］時，重度放射性肺損傷發生率較低，不足10.7%。因許多CT檢查結果為放射性肺損傷的患者大多無明顯的臨床癥狀，故而本研究僅僅用CT改變作為放射性肺損傷的判斷指標，發現，即便是較低的劑量體積參數，放射性肺損傷亦可高達10%以上，這可能是選擇的選擇對象有關。經單因素分析發現，較大的GTV提示較差的腫瘤局部控制率，但增加照射量使放射性肺損傷明顯增加，提示了提高肺癌局部控制率與保護肺組織之間的矛盾性。經Person相關性檢驗，雙側肺MLD與患側肺MLD、患側肺V20間有顯著相關性，表明這些因素對放射性肺損傷的影響是相同的，故可僅僅使用其中一種因素對放療計劃進行評估。而患肺MLD是放射性肺損傷獨立相關因素，因此，使用患側肺MLD對放射性肺損傷進行預測和評估具有更高的價值。

綜上所述，全肺MLD、患肺MLD或患肺V20、GTV與放射性肺損傷有一定的關系，因此實施放療計劃前，應充分評估劑量體積參數，結合GTV等因素，以利于提高腫瘤控制率，減少肺損傷。

［1］ 李鳳玉，劉秀芳，張建宇.放射性肺損傷發生機制的研究進展〔J〕.現代腫瘤醫學，2009，17（3）：49－50.

［2］ 張彬，喬田奎.肺癌同期放化治療中放射性肺損傷的相關因素分析〔J〕.腫瘤防治研究，2010，37（5）：92－93.

［3］ 蔣雪超，郝俊芳.放射性肺損傷研究進展〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2010，17（22）：109－110.

［4］ 余嫻，楊鎮洲，王閣，等.62例局部晚期NSCLC三維適形放射治療中放射性肺炎相關因素分析〔J〕.現代腫瘤醫學，2011，19（6）：1120－1121.

［5］ 吳曉阜，朱瑞霞.胸部腫瘤放療所致急性放射性肺炎的相關因素分析〔J〕.現代腫瘤醫學，2010，18（10）：1963－1964.

［6］ Thomas DM，Fox J，Haston CK.Imatinib therapy reduces radiation·induced pulmonary mast cell influx and delays lung disease in the mouse〔J〕.Int J Radial Biol，2010，86（6）：436－444.

［7］ Bao P，Gao W，Li S，et al.Effect of pretreatment with high－dose ulinastatin in preventing radiation－induced pulmonary injury in rats〔J〕.EurJ Pharmacol，2009，603（1－3）：114－119.

［8］ Roeder F，Friedrich J，Timke C.Correlation of patients related factors and dose－volume histogram parameters with the on－set of radiation pneumonitis in patients with small cell lung cancer〔J〕.Strahlenther Onkol，2010，46（2）：179－180.

［9］ Cheung CW，Ng KF，Choi WS，et al.Evaluation of the analgesic efficacy of local dexmedetomidine application〔J〕.Clin J Pain，2011，27（5）：377－382.