卡巴他賽注射液的處方及制備工藝研究

黃秀端 王 芳 林冠雄 福建省泉州市兒童醫(yī)院 36000； 福建省力菲克藥業(yè)有限公司

前列腺癌是男性常見(jiàn)惡性腫瘤，常發(fā)病于老年男性，在美國(guó)是除皮膚癌之外第二大常見(jiàn)男性癌癥。據(jù)疾病防控中心最近統(tǒng)計(jì)報(bào)道，2006年約有203 415名男性罹患前列腺癌，其中28 372人死亡。卡巴他賽的上市，使患者有更多的治療機(jī)會(huì)。

卡巴他賽（cabazitaxel）因其療效卓越而在2010年獲FDA優(yōu)先審核批準(zhǔn)上市，用于對(duì)多烯紫杉醇無(wú)效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者，首選的用于治療晚期、抗激素型前列腺癌的藥物。卡巴他賽注射液經(jīng)美國(guó)FDA優(yōu)先審評(píng)后獲得批準(zhǔn)－轉(zhuǎn)移性激素難治性前列腺癌的二線治療中首個(gè)及唯一一個(gè)提供顯著生存獲益的治療藥物。目前國(guó)內(nèi)尚未有本品上市，沒(méi)有進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)。本文對(duì)卡巴他賽注射液處方及工藝進(jìn)行初步研究，以期得到質(zhì)量可靠的產(chǎn)品。

1 儀器與試藥

1.1 試驗(yàn)儀器 P230－UV 230型高效液相色譜儀（大連依利特分析儀器公司）；DE－320型精密pH計(jì)（上海梅特勒－托利多儀器公司）；AE200型電子分析天平（上海梅特勒一托利多儀器公司）；SHH－150S型藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱（重慶市永生實(shí)驗(yàn)儀器廠），TU－1901型紫外分光光度計(jì)（北京普析通用公司）；GWF－5J型微粒分析儀（天河醫(yī)療儀器公司），PGA6／1－2型安瓿灌裝封口機(jī)（上海遠(yuǎn)東機(jī)械設(shè)備總廠）。

1.2 試驗(yàn)用藥 卡巴他賽原料（自制，批號(hào)：120326）；卡巴他賽對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)：110623－2010 02）；甲醇（HPLC級(jí)），針用活性炭（杭州木材總廠活性炭分廠）；氯化鈉（河北華晨藥業(yè)有限公司）；羥丙基－β－環(huán)狀糊精（山東濱州智源生物科技有限公司）；冰醋酸等均為藥用級(jí)，購(gòu)自廣東光華化學(xué)廠有限公司。

2 處方及工藝研究

2.1 基本處方的確定 卡巴他賽在乙醇、氯仿或冰醋酸中易溶，在水中微溶。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)卡巴他賽溶液pH對(duì)卡巴他賽的溶解度有影響，用冰醋酸調(diào)低溶液的pH和提高溫度能提高卡巴他賽在水中的溶解度。滅菌后含量下降和有關(guān)物質(zhì)升高，加入羥丙基－β－環(huán)狀糊精作為穩(wěn)定劑。制備過(guò)程中活性炭在吸附雜質(zhì)和熱源的同時(shí)，對(duì)主藥也有吸附，故應(yīng)適當(dāng)減少活性炭的用量。因此在處方中用冰醋酸作pH調(diào)節(jié)劑，并對(duì)溫度、活性炭的用量進(jìn)行篩選。具體對(duì)比篩選過(guò)程見(jiàn)表1。對(duì)上述處方的樣品暴露于60℃環(huán)境中進(jìn)行10d的加速試驗(yàn)，考察性狀、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況，見(jiàn)表2。結(jié)果表明，用冰醋酸作pH調(diào)節(jié)劑，溫度保持在30～40℃，能使卡巴他賽溶解并保持穩(wěn)定，pH基本穩(wěn)定。選擇處方6作為基本處方。

表1 處方設(shè)計(jì)

表2 各處方加速考察結(jié)果

卡巴他賽注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：性狀：微黃色至淡黃色的澄明液體；pH：3.5～5.0；含量：含卡巴他賽應(yīng)為標(biāo)示量的93.0%～107.0%；有關(guān)物質(zhì)：?jiǎn)坞s不得大于0.5%，總雜不得大于1.0%。

2.2 溫度范圍的選擇 溫度分別控制在20℃、30℃、40℃、50℃，按處方6配制四批藥液，發(fā)現(xiàn)溫度在20℃卡巴他賽溶解不完全，在30℃、40℃和50℃卡巴他賽都能完全溶解，但是在50℃時(shí)含量略有下降，有關(guān)物質(zhì)有所升高。綜上所述，把本品配制藥液的溫度條件控制在30～40℃，見(jiàn)表3。

2.3 活性炭用量篩選 按處方6配制一批藥液，平均分為4份，分別加入藥液體積的0.05%g／ml、0.1%g／ml、0.15%g／ml、0.2%g／ml，于35℃攪拌15min，過(guò)濾脫炭，定容至處方量，測(cè)定吸附前、后的含量變化。結(jié)果表明，活性炭的用量增大，主藥的含量有所降低，使用0.1%g／ml的用量，對(duì)含量的影響很小，且能滿足生產(chǎn)需要，見(jiàn)表4。

表3 溫度范圍的選擇

表4活性炭用量的選擇

2.4 滅菌條件的選擇 在終端滅菌的小容量注射劑生產(chǎn)過(guò)程中，滅菌參數(shù)是保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要條件。為選擇本品適宜的滅菌參數(shù)，按處方6配制樣品，灌封（充氮?dú)猓謩e選擇三種滅菌條件（115℃，30min；121℃，10min；121℃，15min）進(jìn)行考查，從性狀、pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量、無(wú)菌等幾個(gè)方面進(jìn)行檢測(cè)考查滅菌前、后的各項(xiàng)指標(biāo)變化，以篩選最佳滅菌參數(shù)。結(jié)果表明，三種滅菌條件下滅菌后，產(chǎn)品的性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量均無(wú)明顯變化，pH值均略有降低，無(wú)菌檢查均符合規(guī)定，為了充分保證產(chǎn)品質(zhì)量，保障無(wú)菌保證值不低于6，本品的滅菌參數(shù)選擇121℃、濕熱滅菌15min，見(jiàn)表5。

3 處方及制備工藝

3.1處方 卡巴他賽40g，羥丙基－β－環(huán)狀糊精8g，冰醋酸適量，針用活性炭1g，注射用水至1 000ml。

3.2 制備工藝 （1）取處方量50%的注射用水，降溫至30～40℃，加入處方量的卡巴他賽攪拌使完全溶解，加入羥丙基－β－環(huán)狀糊精攪拌均勻，0.1%（g／ml）針用活性炭，室溫?cái)嚢栉?5min，過(guò)濾脫炭。（2）補(bǔ)加注射用水至近全量，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值為3.5～5.0，攪拌均勻。補(bǔ)加注射用水至全量，檢測(cè)藥液pH值及主藥含量符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求。（3）灌裝（充氮?dú)猓⑷鄯狻＃?）121℃、濕熱滅菌15min。

表5 滅菌條件的選擇

4 討論

根據(jù)卡巴他賽注射液的產(chǎn)品特點(diǎn)，筆者以穩(wěn)定劑濃度、pH調(diào)節(jié)劑、配制溫度和活性炭用量進(jìn)行了篩選，確定了滅菌條件。配制溫度保持在30～40℃、用醋酸作pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)適當(dāng)pH就可以使卡巴他賽溶解，羥丙基－β－環(huán)狀糊精的用量為0.8%就可以保證藥液穩(wěn)定，滅菌參數(shù)選擇121℃、濕熱滅菌15min達(dá)到生產(chǎn)要求。

［1］ 朱盛山，主編.藥物制劑工程〔M〕.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2002：84－107.

［2］ 莊越，曹寶成，蕭瑞祥，主編.實(shí)用藥物制劑技術(shù)〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版社，1999：401－432.