重組人促紅細胞生成素治療食管癌癌性貧血的臨床觀察

牛順海　陶海云　樊青霞　廖益輝

[摘要] 目的 觀察重組人促紅細胞生成素（rhEPO）治療食管癌癌性貧血的最佳時間。 方法 67例輕度貧血食管癌患者，化療前基礎血紅蛋白（Hb）為100～120 g/L。將其隨機分為兩組，早使用組31例患者在入組與化療時同時使用rhEPO，晚使用組36例患者在Hb降低至<90 g/L時使用rhEPO。rhEPO劑量為150 U/kg，3次/周，皮下注射。治療期間發生鐵缺乏、療效不明顯的患者加用琥珀酸亞鐵0.1 g口服，3次/d。 結果 早使用組和晚使用組患者Hb基礎水平分別為（110.0±0.7） g/L和（112.0±0.9） g/L。早使用組患者的Hb及血細胞比容（HCT）顯著增加（P<0.05）。晚使用組患者的Hb和HCT值有所下降（P<0.05），用藥5～8周時與化療前相比差異有統計學意義（P<0.05）。結論 早使用重組人促紅細胞生成素能顯著提高患者的Hb水平，改善食管癌癌性貧血患者的生活質量。

[關鍵詞] 癌性貧血；重組人促紅細胞生成素；食管癌

[中圖分類號] R735.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）01（a）-0076-03

貧血是食管癌患者常見的并發癥。根據NCI和EORTC的標準，貧血的定義為血紅蛋白（Hb）<120 g/L；貧血的程度分為：輕度Hb為100～120 g/L，中度Hb為80～100 g/L，重度Hb<80 g/L。當疾病處于進展期或進行化療、放療時，貧血發生率明顯增高。重組人促紅細胞生成素（rhEPO）能以非輸血形式促進紅細胞生成，糾正貧血，從而降低患者對輸血的需求，改善患者的生活質量。然而臨床上還沒有規定rhEPO治療癌性貧血的使用時間。本研究旨在觀察早、晚期使用rhEPO對輕度食管癌癌性貧血患者Hb水平及生活質量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所選67例食管癌患者均為本院2006年1月～2008年9月的住院患者，男35例，女32例，年齡37～71歲，中位年齡為56歲。所有患者均經細胞學或組織學確診。Karnofsky評分（KPS）≥70分，預計生存期>3個月，化療前Hb為100～120 g/L，肝、腎功能和尿常規均正常。

1.2 排除標準

骨髓轉移者；高血壓、肝和（或）腎功能異常、嚴重感染等內科疾病者；使用激素者；其他原因（缺鐵、葉酸缺乏、溶血、胃腸道出血等）所致貧血；預期生存期<3個月；4周前曾接受rhEPO治療和（或）輸血者。

1.3 治療方法

1.3.1 化療方案 67例食管癌患者均采用以順鉑（DDP）為主的化療方案，紫杉醇/順鉑、多西紫杉醇/順鉑、紫杉醇脂質體/順鉑、伊力替康/順鉑、吉西他濱/順鉑。順鉑75 mg/m2分1～4 d靜脈滴注，3周重復。

1.3.2 rhEPO的治療 67例患者均接受rhEPO（沈陽三生制藥股份有限公司生產）治療，150 U/kg，3次/周，皮下注射。其中31患者在入組后立即使用rhEPO（早使用組）；36例患者在化療過程中Hb<90 g/L時開始使用rhEPO（晚使用組）。當Hb≥120 g/L，停止使用，rhEPO使用≤12周。為防止治療期間發生鐵缺乏、療效不明顯或治療期間有缺鐵實驗室證據的患者加用琥珀酸亞鐵0.1 g口服，3次/d。

1.4 觀察指標

每周檢測患者的Hb及血細胞比容（HCT）；治療前后進行KPS評分，即體力狀況與生活質量評分。100分：健康狀況正常，無主訴或明顯客觀癥狀；90分：能正常活動，有輕微癥狀或客觀癥狀；80分：能正常活動，但稍吃力，有癥狀和輕微病態；70分：生活能自理，但不能正常活動或一般工作；60分：生活大部分能自理，但需他人幫助；50分：生活大部分不能自理，經常治療及護理；40分：生活不能自理，需專科治療及護理；30分：生活完全不能自理，雖非危重，但需住院治療；20分：病情嚴重，必需接受支持治療；10分：危重，病情急劇惡化；0分：死亡。其中80～100分為改善；50～70分為穩定，0～40分為減退。每天測量患者的血壓、脈搏、呼吸、體溫；記錄患者的臨床癥狀及體征；每3周檢查患者的肝、腎功能（血清肌酐）。

1.5 統計學方法

所得數據采用SPSS 10.0統計軟件進行統計學處理，計量資料用x±s表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后Hb水平變化的比較

早使用組和晚使用組患者入組時Hb差異無統計學意義（P>0.05），早使用組患者Hb水平較用藥前顯著增加（P<0.05），晚使用組患者Hb水平較入組時有所下降（P<0.05），兩組患者的Hb水平差異有統計學意義（P<0.01）（表1）。

2.2 兩組患者治療前后HCT水平變化的比較

早使用組患者的HCT值逐漸呈上升趨勢，且與用藥前差異有統計學意義（P<0.05）；晚使用組患者的HCT值有所降低，且5～8周后與用藥前差異有統計學意義（P<0.05）；早使用組與晚使用組患者的HCT差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

2.3 兩組患者rhEPO的中位使用時間

早使用組患者的中位使用時間為98 d，晚使用組患者的中位使用時間為110 d，兩組間差異有統計學意義（P<0.05）。

2.4 兩組患者生活質量改善情況的比較

與晚使用組相比，早使用組患者的KPS改善25例，穩定6例，無減退病例，治療后大部分患者體力狀態明顯改善，疲勞程度明顯減輕，整體生活質量提高；對照組改善14例，穩定12例，減退10例，兩組差異有統計學意義（P<0.01）。

3 討論

食管癌患者就診時多為中晚期，已失去手術機會，化療成為中晚期食管癌及術后復發轉移患者的主要治療手段[1]。中晚期食管癌患者常伴有貧血。有研究表明，這種腫瘤相關性貧血的發生是多重因素（腫瘤相關的出血、腫瘤骨髓侵犯、溶血、營養不良、鐵代謝異常、腎臟功能損傷、放化療引起的骨髓抑制[2-3]）參與作用的結果，化療藥物尤其鉑類藥物除抑制骨髓外，還可通過損害腎臟產生促紅細胞生成素（EPO）的能力進一步造成貧血[4]。貧血所致的低Hb水平使腫瘤部位缺氧，使腫瘤對放、化療抗拒[5-6]，更為重要的是，隨著腫瘤治療水平的不斷改善，患者生存期明顯延長，貧血嚴重影響了患者的生活質量：極易出現疲勞、乏力、頭昏、頭痛和吞咽困難等現象。在治療過程中，常有較為嚴重的毒副作用，甚至危及患者的生命。

輸血或利用rhEPO治療可糾正癌性貧血，前者可以迅速提高患者的Hb水平，但其作用時間短、費用高、增加感染溶血風險；近年來也有研究表明，異體輸血與腫瘤復發之間有很強的相關性[7]；這些都限制了輸血在腫瘤患者中的應用。rhEPO是最早用于臨床的重組基因工程藥物之一，最初主要用于治療慢性腎性貧血，隨著對眾多疾病相關性貧血的病理生理過程以及鐵和促紅細胞生成素三者間相互關系的深入認識，其在臨床中的應用逐步得到擴展。近年來的研究結果表明， rhEPO用于治療食管癌化療所致貧血取得了良好的效果[1]。但rhEPO治療食管癌相關貧血的最佳使用時間尚無統一標準。貧血是腫瘤患者最常見的并發癥，化療引起的貧血是在不知不覺中發生的遲發性并發癥。貧血原因：①腫瘤的骨髓轉移；②腫瘤治療引起的副作用；③其他非特異性過程，如缺鐵、內源性促紅細胞生成素減少。美國臨床腫瘤學會（American Society of Clincal Oncology，ASCO）和美國血液學會（American Society Hematology，ASH）研究表明，EPO持續給藥超過6～8周后，Hb上升<10～20 g/L，應考慮腫瘤進展情況及是否存在鐵缺乏，當Hb達到或接近120 g/L時調整EPO給藥劑量，當Hb降到或接近100 g/L時重新開始給藥。歐洲癌癥貧血調查（European cancer anemia survey，ECSA）是一個在歐洲大樣本、有代表性歐洲癌癥患者人群進行的針對發病率、評估、嚴重程度的調查，調查結果顯示，腫瘤患者貧血患病率為53.7%。早期應用EPO能改善患者貧血狀態。Littlewood等[8]的隨機研究表明，EPO治療組較安慰劑組明顯改善了合并貧血腫瘤患者的生活質量。

本研究表明，輕度食管癌癌性貧血患者入組后就皮下注射rhEPO，能顯著提高患者的Hb水平，減輕化療及其他因素造成的繼發性貧血，使Hb維持在一個恒定水平；還能有效改善患者的生活質量，減少患者的臥床時間。而輕度食管癌癌性貧血的患者在化療造成進一步貧血時再使用rhEPO，相對于用藥前患者Hb水平有所提高，但卻不能恢復到入組時水平，甚至有所下降。本研究與國外研究[9]結果相一致。

總之，癌性貧血患者在輕、中度貧血時即皮下注射rhEPO，能有效防治化療所致的繼發性貧血，改善患者的生活質量。

[參考文獻]

[1] 吳欣愛，樊青霞，王留興，等.重組紅細胞生成素治療食管癌化療致貧血的觀察[J].臨床薈萃，2006，21（5）：328-330.

[2] Mercadente S，Gebbia V，Marrazzo A，et al.Anaemia in cancer：pathophysiology and treatment[J].Cancer Treat Rev，2000，26（4）：303-311.

[3] Ludwig H，Rai K，Blade J，et al.Management of disease related anaemia in patients with multiple myeloma or chronic lymphocytic leukemia：epoetin treatment recommendations[J].Hematol J，2002，3（3）：121-130.

[4] Glaspy J，DegosL，DicatoM，et al.Comparable efficacy of epoetin alfa for anemic cancer patients receiving platinum and nomplatinum chemotherapy：retrospective subanalysis of two large community based trials[J].Oncologist，2002，7（2）：126-135.

[5] Shaaha D.The negative impact of anemia on radiotherapy and chenoradiation outcomes[J].Semin Hematol，2001，38：8-15.

[6] MarRae R，Choy K，Shyr Y，et al.Significance of hemoglobin changes during chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer （NSCLC）： an analysis of three sequential trials[J].Proc An Soc Clin Oncol，2001，20：335.

[7] Heiss MM，Fraunberger P，Delanoff C，et al.Modulation of immune response by blood transfusion：evidence for a differential effect of allogeneic and autologous blood in colorectal cancer surgery[J].Shock，1997，8（6）：402-418.

[8] Littlewood TJ，Bajetta E，Nortier JW，et al.Effects of epoetin alfa on hematologic parameters and quality life in cancer patients receiving nonplatinum chemotherapy：result of a randomized double-blind placebo-contro1led trial[J].J Clin Oncol，2001，19（11）：2865-2874.

[9] David J，Straus，MD，Marcla A，et al.Quality-of-life and health benefits of early treatment of mild anemia[J].Cancer，2006，8（107）：1909-1917.

（收稿日期：2013-09-17 本文編輯：林利利）

食管癌患者就診時多為中晚期，已失去手術機會，化療成為中晚期食管癌及術后復發轉移患者的主要治療手段[1]。中晚期食管癌患者常伴有貧血。有研究表明，這種腫瘤相關性貧血的發生是多重因素（腫瘤相關的出血、腫瘤骨髓侵犯、溶血、營養不良、鐵代謝異常、腎臟功能損傷、放化療引起的骨髓抑制[2-3]）參與作用的結果，化療藥物尤其鉑類藥物除抑制骨髓外，還可通過損害腎臟產生促紅細胞生成素（EPO）的能力進一步造成貧血[4]。貧血所致的低Hb水平使腫瘤部位缺氧，使腫瘤對放、化療抗拒[5-6]，更為重要的是，隨著腫瘤治療水平的不斷改善，患者生存期明顯延長，貧血嚴重影響了患者的生活質量：極易出現疲勞、乏力、頭昏、頭痛和吞咽困難等現象。在治療過程中，常有較為嚴重的毒副作用，甚至危及患者的生命。

輸血或利用rhEPO治療可糾正癌性貧血，前者可以迅速提高患者的Hb水平，但其作用時間短、費用高、增加感染溶血風險；近年來也有研究表明，異體輸血與腫瘤復發之間有很強的相關性[7]；這些都限制了輸血在腫瘤患者中的應用。rhEPO是最早用于臨床的重組基因工程藥物之一，最初主要用于治療慢性腎性貧血，隨著對眾多疾病相關性貧血的病理生理過程以及鐵和促紅細胞生成素三者間相互關系的深入認識，其在臨床中的應用逐步得到擴展。近年來的研究結果表明， rhEPO用于治療食管癌化療所致貧血取得了良好的效果[1]。但rhEPO治療食管癌相關貧血的最佳使用時間尚無統一標準。貧血是腫瘤患者最常見的并發癥，化療引起的貧血是在不知不覺中發生的遲發性并發癥。貧血原因：①腫瘤的骨髓轉移；②腫瘤治療引起的副作用；③其他非特異性過程，如缺鐵、內源性促紅細胞生成素減少。美國臨床腫瘤學會（American Society of Clincal Oncology，ASCO）和美國血液學會（American Society Hematology，ASH）研究表明，EPO持續給藥超過6～8周后，Hb上升<10～20 g/L，應考慮腫瘤進展情況及是否存在鐵缺乏，當Hb達到或接近120 g/L時調整EPO給藥劑量，當Hb降到或接近100 g/L時重新開始給藥。歐洲癌癥貧血調查（European cancer anemia survey，ECSA）是一個在歐洲大樣本、有代表性歐洲癌癥患者人群進行的針對發病率、評估、嚴重程度的調查，調查結果顯示，腫瘤患者貧血患病率為53.7%。早期應用EPO能改善患者貧血狀態。Littlewood等[8]的隨機研究表明，EPO治療組較安慰劑組明顯改善了合并貧血腫瘤患者的生活質量。

本研究表明，輕度食管癌癌性貧血患者入組后就皮下注射rhEPO，能顯著提高患者的Hb水平，減輕化療及其他因素造成的繼發性貧血，使Hb維持在一個恒定水平；還能有效改善患者的生活質量，減少患者的臥床時間。而輕度食管癌癌性貧血的患者在化療造成進一步貧血時再使用rhEPO，相對于用藥前患者Hb水平有所提高，但卻不能恢復到入組時水平，甚至有所下降。本研究與國外研究[9]結果相一致。

總之，癌性貧血患者在輕、中度貧血時即皮下注射rhEPO，能有效防治化療所致的繼發性貧血，改善患者的生活質量。

[參考文獻]

[1] 吳欣愛，樊青霞，王留興，等.重組紅細胞生成素治療食管癌化療致貧血的觀察[J].臨床薈萃，2006，21（5）：328-330.

[2] Mercadente S，Gebbia V，Marrazzo A，et al.Anaemia in cancer：pathophysiology and treatment[J].Cancer Treat Rev，2000，26（4）：303-311.

[3] Ludwig H，Rai K，Blade J，et al.Management of disease related anaemia in patients with multiple myeloma or chronic lymphocytic leukemia：epoetin treatment recommendations[J].Hematol J，2002，3（3）：121-130.

[4] Glaspy J，DegosL，DicatoM，et al.Comparable efficacy of epoetin alfa for anemic cancer patients receiving platinum and nomplatinum chemotherapy：retrospective subanalysis of two large community based trials[J].Oncologist，2002，7（2）：126-135.

[5] Shaaha D.The negative impact of anemia on radiotherapy and chenoradiation outcomes[J].Semin Hematol，2001，38：8-15.

[6] MarRae R，Choy K，Shyr Y，et al.Significance of hemoglobin changes during chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer （NSCLC）： an analysis of three sequential trials[J].Proc An Soc Clin Oncol，2001，20：335.

[7] Heiss MM，Fraunberger P，Delanoff C，et al.Modulation of immune response by blood transfusion：evidence for a differential effect of allogeneic and autologous blood in colorectal cancer surgery[J].Shock，1997，8（6）：402-418.

[8] Littlewood TJ，Bajetta E，Nortier JW，et al.Effects of epoetin alfa on hematologic parameters and quality life in cancer patients receiving nonplatinum chemotherapy：result of a randomized double-blind placebo-contro1led trial[J].J Clin Oncol，2001，19（11）：2865-2874.

[9] David J，Straus，MD，Marcla A，et al.Quality-of-life and health benefits of early treatment of mild anemia[J].Cancer，2006，8（107）：1909-1917.

（收稿日期：2013-09-17 本文編輯：林利利）

食管癌患者就診時多為中晚期，已失去手術機會，化療成為中晚期食管癌及術后復發轉移患者的主要治療手段[1]。中晚期食管癌患者常伴有貧血。有研究表明，這種腫瘤相關性貧血的發生是多重因素（腫瘤相關的出血、腫瘤骨髓侵犯、溶血、營養不良、鐵代謝異常、腎臟功能損傷、放化療引起的骨髓抑制[2-3]）參與作用的結果，化療藥物尤其鉑類藥物除抑制骨髓外，還可通過損害腎臟產生促紅細胞生成素（EPO）的能力進一步造成貧血[4]。貧血所致的低Hb水平使腫瘤部位缺氧，使腫瘤對放、化療抗拒[5-6]，更為重要的是，隨著腫瘤治療水平的不斷改善，患者生存期明顯延長，貧血嚴重影響了患者的生活質量：極易出現疲勞、乏力、頭昏、頭痛和吞咽困難等現象。在治療過程中，常有較為嚴重的毒副作用，甚至危及患者的生命。

輸血或利用rhEPO治療可糾正癌性貧血，前者可以迅速提高患者的Hb水平，但其作用時間短、費用高、增加感染溶血風險；近年來也有研究表明，異體輸血與腫瘤復發之間有很強的相關性[7]；這些都限制了輸血在腫瘤患者中的應用。rhEPO是最早用于臨床的重組基因工程藥物之一，最初主要用于治療慢性腎性貧血，隨著對眾多疾病相關性貧血的病理生理過程以及鐵和促紅細胞生成素三者間相互關系的深入認識，其在臨床中的應用逐步得到擴展。近年來的研究結果表明， rhEPO用于治療食管癌化療所致貧血取得了良好的效果[1]。但rhEPO治療食管癌相關貧血的最佳使用時間尚無統一標準。貧血是腫瘤患者最常見的并發癥，化療引起的貧血是在不知不覺中發生的遲發性并發癥。貧血原因：①腫瘤的骨髓轉移；②腫瘤治療引起的副作用；③其他非特異性過程，如缺鐵、內源性促紅細胞生成素減少。美國臨床腫瘤學會（American Society of Clincal Oncology，ASCO）和美國血液學會（American Society Hematology，ASH）研究表明，EPO持續給藥超過6～8周后，Hb上升<10～20 g/L，應考慮腫瘤進展情況及是否存在鐵缺乏，當Hb達到或接近120 g/L時調整EPO給藥劑量，當Hb降到或接近100 g/L時重新開始給藥。歐洲癌癥貧血調查（European cancer anemia survey，ECSA）是一個在歐洲大樣本、有代表性歐洲癌癥患者人群進行的針對發病率、評估、嚴重程度的調查，調查結果顯示，腫瘤患者貧血患病率為53.7%。早期應用EPO能改善患者貧血狀態。Littlewood等[8]的隨機研究表明，EPO治療組較安慰劑組明顯改善了合并貧血腫瘤患者的生活質量。

本研究表明，輕度食管癌癌性貧血患者入組后就皮下注射rhEPO，能顯著提高患者的Hb水平，減輕化療及其他因素造成的繼發性貧血，使Hb維持在一個恒定水平；還能有效改善患者的生活質量，減少患者的臥床時間。而輕度食管癌癌性貧血的患者在化療造成進一步貧血時再使用rhEPO，相對于用藥前患者Hb水平有所提高，但卻不能恢復到入組時水平，甚至有所下降。本研究與國外研究[9]結果相一致。

總之，癌性貧血患者在輕、中度貧血時即皮下注射rhEPO，能有效防治化療所致的繼發性貧血，改善患者的生活質量。

[參考文獻]

[1] 吳欣愛，樊青霞，王留興，等.重組紅細胞生成素治療食管癌化療致貧血的觀察[J].臨床薈萃，2006，21（5）：328-330.

[2] Mercadente S，Gebbia V，Marrazzo A，et al.Anaemia in cancer：pathophysiology and treatment[J].Cancer Treat Rev，2000，26（4）：303-311.

[3] Ludwig H，Rai K，Blade J，et al.Management of disease related anaemia in patients with multiple myeloma or chronic lymphocytic leukemia：epoetin treatment recommendations[J].Hematol J，2002，3（3）：121-130.

[4] Glaspy J，DegosL，DicatoM，et al.Comparable efficacy of epoetin alfa for anemic cancer patients receiving platinum and nomplatinum chemotherapy：retrospective subanalysis of two large community based trials[J].Oncologist，2002，7（2）：126-135.

[5] Shaaha D.The negative impact of anemia on radiotherapy and chenoradiation outcomes[J].Semin Hematol，2001，38：8-15.

[6] MarRae R，Choy K，Shyr Y，et al.Significance of hemoglobin changes during chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer （NSCLC）： an analysis of three sequential trials[J].Proc An Soc Clin Oncol，2001，20：335.

[7] Heiss MM，Fraunberger P，Delanoff C，et al.Modulation of immune response by blood transfusion：evidence for a differential effect of allogeneic and autologous blood in colorectal cancer surgery[J].Shock，1997，8（6）：402-418.

[8] Littlewood TJ，Bajetta E，Nortier JW，et al.Effects of epoetin alfa on hematologic parameters and quality life in cancer patients receiving nonplatinum chemotherapy：result of a randomized double-blind placebo-contro1led trial[J].J Clin Oncol，2001，19（11）：2865-2874.

[9] David J，Straus，MD，Marcla A，et al.Quality-of-life and health benefits of early treatment of mild anemia[J].Cancer，2006，8（107）：1909-1917.

（收稿日期：2013-09-17 本文編輯：林利利）