化療聯(lián)合局部熱療治療晚期胃癌療效與安全性的M eta分析

馮 莉，劉 巍，洪 雷，呂雅蕾，王玉棟，左 靜，王 龍，韓 晶，單玉潔

·臨床醫(yī)學(xué)研究·

化療聯(lián)合局部熱療治療晚期胃癌療效與安全性的M eta分析

馮 莉，劉 巍，洪 雷，呂雅蕾，王玉棟，左 靜，王 龍，韓 晶，單玉潔

目的系統(tǒng)評價熱療聯(lián)合化療（熱化）與單純化療（單化）比較治療晚期胃癌的療效和安全性。方法計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫，同時輔以其他檢索。收集所有比較熱療聯(lián)合化療與單純化療的隨機對照試驗。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻進行質(zhì)量評價，并使用STATA SE 12.0軟件進行Meta分析。結(jié)果最終納入5個隨機對照試驗（351例晚期胃癌患者）。Meta分析結(jié)果顯示：在療效方面，熱化組的完全緩解率［OR＝2.13，95%CI（1.17，3.86），P＝0.013］及總有效率［OR＝1.37，95%CI（1.09，1.73），P＝0.006］均高于單化組，其差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；在安全性方面，熱化組與單化組的不良反應(yīng)均無統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)論與單純化療相比，熱療聯(lián)合化療治療晚期胃癌可明顯提高完全緩解率與總有效率，不良反應(yīng)發(fā)生率未增加。受納入研究質(zhì)量和數(shù)量所限，上述結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量研究，特別是大樣本、關(guān)注更多主要結(jié)局指標(biāo)的隨機對照試驗。推薦結(jié)合患者具體情況進行臨床應(yīng)用。

胃癌；化療；熱療；系統(tǒng)評價；Meta分析；隨機對照試驗

［Key words］Gastric neoplasms；Chemotherapy；Hyperthermia；Systematic reviews；Metaanalysis；Randomized controlled trials（RCTs）

胃癌是全球最常見的消化道腫瘤，我國是胃癌的高發(fā)區(qū)，其年發(fā)病率和病死率均是世界平均水平的2倍多，居我國各種惡性腫瘤的首位。胃癌早期診斷率低，大約75%的胃癌患者初診時已是晚期，無法手術(shù)的晚期胃癌患者預(yù)后很差，其5年生存率僅為7%～17%［1］。目前晚期胃癌的治療仍無“金標(biāo)準(zhǔn)”，患者往往需要綜合治療，以最大程度延長生存期，提高生活質(zhì)量。大量基礎(chǔ)研究表明［2-3］，化療聯(lián)合熱療有明顯的互補增敏作用，許多臨床研究報道了熱化聯(lián)合治療胃癌取得了較好的臨床效果，在理論與臨床實踐中都顯示出良好的應(yīng)用前景。目前化療聯(lián)合熱療方案治療晚期胃癌患者的臨床研究雖有很多，但缺乏系統(tǒng)評價。為此，我們進行了此Meta分析，旨在系統(tǒng)評價化療聯(lián)合局部熱療治療晚期胃癌的療效和安全性，以期為臨床治療及進一步深入研究提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）。無論是否采用分配隱藏及盲法，文種不限。

1.1.2 研究對象 病理或細胞學(xué)確診為胃癌且不宜手術(shù)的晚期患者。

1.1.3 干預(yù)措施 全身化療聯(lián)合熱療（熱化組）與單純?nèi)砘煟▎位M）對比。兩組所用的化療方案相同，熱化組的熱療方式全部采用局部熱療。局部熱療是利用熱療儀器來實現(xiàn)局部腫瘤組織加熱，以達到特定的治療溫度范圍內(nèi)（目標(biāo)溫度通常為41～43℃），并保持一定時間。本論文對納入研究的熱療儀器型號未做規(guī)定。

1.1.4 評價指標(biāo) 完全緩解（complete remission，CR），部分緩解（partial remission，PR），總有效率（CR＋PR），并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 檢索策略 計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為胃癌、化療、熱療和隨機對照試驗；英文檢索詞為gastric carcinoma、chemotherapy、hyperthermia和randomized controlled trial。同時運用Google Scholar等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻，并從參考文獻中進行追溯查找，收集所有比較化療聯(lián)合局部熱療與單純化療的RCTs，并與本領(lǐng)域的專家、通訊作者等聯(lián)系以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。

1.3 文獻篩選及資料提取 由2位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻，閱讀所獲文獻題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻閱讀全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)并提取相關(guān)資料，核對納入文獻的結(jié)果。對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCTs，用事先制定好的資料提取表提取信息。提取信息包括：①一般資料，包括文題、作者、發(fā)表日期和文獻來源；②研究特征，包括研究對象的一般情況和干預(yù)措施；③研究的隨機方法、分配隱藏、盲法、失訪／退出情況；④觀察指標(biāo)，包括CR、PR、CR＋PR、并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率。如遇分歧討論解決或交由第三方裁定。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價 按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0版對RCTs的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進行質(zhì)量評價：①隨機分配方法；②分配隱藏；③盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤有無選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。質(zhì)量評價由2位研究者獨立進行，并交叉核對，如遇分歧討論解決或交由第三方協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 所有統(tǒng)計分析均采用STATA SE 12.0軟件。首先采用Q檢驗對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，檢驗水的準(zhǔn)為α＝0.1（即P≤0.1）時為研究結(jié)果間存在異質(zhì)性。采用I2對異質(zhì)性進行定量分析，I2≥25%存在低度異質(zhì)性，I2≥50%存在中度異質(zhì)性，I2≥75%存在高度異質(zhì)性。如各研究結(jié)果間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；如各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或其差異無臨床意義，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析；如異質(zhì)性過大，則行描述性分析［4］。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻388篇，利用Endnote X6軟件去掉重復(fù)文獻78篇；通過閱讀題目與摘要后排除受試對象和干預(yù)措施與本研究納入標(biāo)準(zhǔn)不符的文獻289篇，初篩后符合標(biāo)準(zhǔn)的21篇文獻進一步閱讀全文，按納入標(biāo)準(zhǔn)及數(shù)據(jù)完整性進行篩選，最終納入5個RCTs［5-9］，文獻篩選流程見圖1。其中蔡曉軍等［9］進行的RCTs因設(shè)置了A、B、C 3組，其中A組為單藥替吉奧組，B組為替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療組，C組為B組基礎(chǔ)上聯(lián)合局部熱療，結(jié)合本Meta分析入排標(biāo)準(zhǔn)要求熱化組與單化組所用的化療方案相同，故僅選取該研究的B、C兩組納入本Meta分析。最終納入研究共351例晚期胃癌患者，其中熱化組患者165例，單化組患者186例。

2.2 納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價 最終納入的各RCTs組間因素基本匹配，具有可比性。各納入RCTs的基本特征見表1。所有入選RCTs均聲明隨機分組，1篇研究采用了隨機表法，其余研究均未描述產(chǎn)生隨機的具體方法，因而無法得知是否進行了隱藏分配；所有研究均未提及是否采用盲法，未報道患者失訪／退出情況，所有研究報道的研究結(jié)果均符合其判斷標(biāo)準(zhǔn)；由于文獻提供信息有限，無法判斷是否存在其他偏倚。所有研究文獻質(zhì)量均為B級。

2.3 異質(zhì)性檢驗及Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示納入各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.501，I2＝0.0%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，熱化組的總有效率高于單化組，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝1.374，95%CI（1.094，1.725），P＝0.006］，見圖2。

2.3.2完全緩解率 各研究結(jié)果間無異質(zhì)性（P＝0.60，I2＝0.0%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，熱化組的完全緩解率高于單化組，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝2.13，95%CI（1.17，3.86），P＝0.013］，見表2。

2.3.3 部分緩解率 各研究結(jié)果間無異質(zhì)性（P＝0.90，I2＝0.0%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，熱化組與單化組的部分緩解率無明顯差異［OR＝1.21，95%CI（0.91，1.60），P＝0.19］，見表2。

2.3.4 安全性 熱化組對比單化組安全性評價的Meta分析結(jié)果顯示，在白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉、肝腎毒性、口腔炎等指標(biāo)上，兩組均未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異，P值均＞0.05（表2）。以上不良反應(yīng)均為化療所致，未見熱療引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究的基本特征

圖2 熱化組與單化組總有效率比較的Meta分析

表2 熱化組與單化組療效與安全性比較的Meta分析

3 討論

腫瘤熱療是一種利用熱作用及其繼發(fā)效應(yīng)增加癌細胞對化療藥物的敏感性，減少或逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的發(fā)生［10］，選擇性殺死癌細胞及抑制癌細胞轉(zhuǎn)移的治療方法［11］。目前，熱療已成為繼手術(shù)、放療、化療和生物靶向治療之后的又一腫瘤治療方法，已在腫瘤治療領(lǐng)域中廣泛展開，取得了令人鼓舞的成績。Yasuda等［12］在美國臨床腫瘤協(xié)會會議中報道了晚期胰腺癌患者在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合熱療可增加療效，Ohquri等［13］研究發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合局部熱療可提高非小細胞肺癌患者的療效。同時，國內(nèi)外多項相關(guān)循證研究均證實了熱療在惡性腫瘤綜合治療中的臨床價值［14-16］。

本研究采用系統(tǒng)評價Meta分析的方法，全面收集了化療聯(lián)合局部熱療治療晚期胃癌患者的RCTs，最終有5個RCTs進入本研究。Meta分析結(jié)果表明：與單化組相比，熱化組患者的總體有效率與完全緩解率明顯提高，而相關(guān)不良反應(yīng)在兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異，提示化療聯(lián)合局部熱療治療晚期胃癌患者是安全有效的。本Meta分析的局限性包括：①因納入文獻缺乏充足的臨床數(shù)據(jù)，尚無法對化療聯(lián)合局部熱療治療晚期胃癌的長期療效作出確定的評價；②所納入的5個RCTs僅有1個提及具體的隨機方法，由于本研究采取熱療的特殊性，故隨機分配方案的隱藏和盲法在實施上有特殊困難，故選擇性偏倚、實施偏倚及測量偏倚的可能性較大；③由于國外相關(guān)研究均不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，所以本Meta分析缺乏國外相關(guān)數(shù)據(jù)，降低了本系統(tǒng)評價的外推性，結(jié)果可能會受到發(fā)表偏倚的影響?？傮w而言，本Meta分析納入研究質(zhì)量一般且數(shù)量有限，樣本量較小，但對于化療聯(lián)合局部熱療的臨床研究而言，仍可認為是較高質(zhì)量的研究，結(jié)果有一定的意義。綜上所述，基于現(xiàn)有證據(jù)，采用化療聯(lián)合局部熱療治療晚期胃癌患者的療效明顯優(yōu)于單純化療，毒副反應(yīng)可耐受，是一種安全、有效的治療方法，值得臨床上推廣應(yīng)用。受納入研究質(zhì)量和數(shù)量所限，上述結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量研究，特別是大樣本、關(guān)注更多主要結(jié)局指標(biāo)的隨機對照試驗加以證實。

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Chemotherapy combined w ith hypertherm ia for advanced gastric cancer：a meta-analysis

FENG Li，LIUWei，HONG Lei，LüYalei，WANG Yudong，ZUO Jing，WANG Long，HAN Jin，SHAN Yujie
（Department of Oncology，The Fourth Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang Hebei050011，China）

ObjectiveTo assess the effectiveness and safety of hyperthermia combined with chemotherapy for advanced gastric cancer.M ethodsWe searched English databases as Cochrane Library，PubMed，EMBASE and Chinese ones as CBM，CNKI，VIP and Wangfang data with computer and also retrieved other sources as supplying，such as tracing related references，besideswe also communicated with authors to obtain some certain information that has not been found.All relevant randomized controlled trials（RCTs）were collected to compare hyperthermia combined with chemotherapy and chemotherapy alone.The quality of included trials were assessed by Cochrane Handbook 5.0 for systematic reviews.Meta-analyses were conducted by STATA SE 12.0 software.ResultsFive RCTs involving 351 patients with advanced gastric cancer were included.The results of meta-analysis showed that：a）as for effectiveness，the hyperthermia combined with chemotherapy group was superior to the chemotherapy group in the complete response（CR）rate（OR＝2.13，95%CI 1.17 to 3.86，P＝0.013）and the total efficiency rate（OR＝1.37，95%CI 1.09 to 1.73，P＝0.006），with significant differences；b）as for safety，the hyperthermia combined with chemotherapy group was similar to the chemotherapy group in the incidence of adverse reactions.ConclusionCompared with chemotherapy，hyperthermia combined with chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer can significantly improve the complete response rate and the total efficiency rate，and meanwhile not increased the incidence of adverse reactions.Due to the limitation of the included studies，large sample size，multicenter，high quality studies are needed to verify the above conclusion.We recommend that chemotherapy combined with hyperthermia therapy could be applied to clinic combining individual conditions of patients.

R735.2

B

2095-3097（2014）02-0084-05

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.02.005

2014-01-15 本文編輯：馮 博）

河北省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點課題計劃項目（20120389）

050011河北石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（馮 莉，劉 巍，洪 雷，呂雅蕾，王玉棟，左 靜，王 龍，韓 晶，單玉潔）

劉 巍，E-mail：newhebeiliuwei＠163.com