臺灣地區干細胞治療的研究方向及新進展

李光申

·專家訪談·

臺灣地區干細胞治療的研究方向及新進展

李光申

［編者按］由于具有療效良好、不良反應小、個性化等優勢，細胞治療在臨床治療領域中扮演著日益重要的角色。由生物谷主辦的2014細胞治療國際研討會于6月20—21日在上海召開，會議以轉化醫學為切入點，將基礎研究與臨床應用相結合，邀請了國內外頂尖的細胞治療基礎研究和臨床專家，針對細胞治療倫理、細胞制品質量控制、T細胞過繼免疫治療、干細胞移植治療、基因修飾化細胞治療等熱門議題進行討論。干細胞治療更成為各個國家和地區醫療機構與藥廠關注的重點。針對臺灣地區干細胞治療領域的進展與政策，臺灣國立陽明大學干細胞研究中心主任李光申教授接受了生物谷的采訪。

干細胞治療；中國臺灣

干細胞的研究在過去的20年里取得了飛速發展。廣泛的研究領域包括有效地分離培養干細胞株，誘導分化成特定的細胞類型，以及對若干不治疾病的臨床試驗研究，使人們對干細胞的臨床應用前景充滿期望，干細胞治療更成為各個國家和地區醫療機構與藥廠關注的重點［1］。歐美大多數國家對目前還處于“風險與療效未確定”的干細胞治療持有謹慎態度（不包括造血系統干細胞治療），嚴格的醫療法規約束著這類尚未證實安全性及有效性的創新療法應用于臨床。針對臺灣地區干細胞治療領域的進展與政策，簡要介紹臺灣地區干細胞治療的研究方向及新進展。

1 臺灣地區在干細胞治療領域的技術進展和產業發展狀況

近2年，臺灣國立陽明大學臺北榮民總醫院主導并與企業合作，在臺灣地區完成了自體脂肪間充質干細胞治療腦血管破裂腦卒中所造成的后遺癥臨床Ⅰ期試驗，以及使用異體脂肪間充質干細胞治療小腦萎縮癥的臨床Ⅰ期試驗。這2個臨床試驗結果顯示，不論自體或異體間充質干細胞，通過靜脈輸注間充質干細胞在臨床上是安全的［2］。此外，在這2個臨床試驗中，均顯示間充質干細胞經由旁分泌、抗氧化及抗炎等分子作用機制，且療效明顯。目前，已進入準備階段，同期申報臺灣衛生福利部食品藥物管理署（Taiwan Food and Drug Administration，TFDA）與美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）使用異體脂肪間充質干細胞治療小腦萎縮癥的Ⅱ期臨床試驗。其他醫院，也在進行自體周邊血造血干細胞治療慢性腦卒中，以及使用免疫細胞治療癌癥的臨床試驗。

整體而言，細胞治療技術，特別是產業化這一塊，近年在臺灣地區的發展相當不錯。主要原因之一是2008年7月臺灣地區通過了《生技新藥獎勵發展條例》，對于得到認定的生物技術新藥公司，在租稅優惠以及通過公開發行股票、資本市場募資等方面都提供了力度較強的支持；另一重要原因是，在上述條例的框架之下，公立大學及研究機構的教授，可以擔任生物技術新藥公司的創辦人、董事及成為持股10%以上的股東。這在過去是不被允許的。因此，對于科研成果的轉化，特別是細胞治療的臨床應用，起到相當大的鼓勵作用。

2 臺灣地區與中國大陸在細胞治療政策監管方面不同

臺灣地區在2014年4月出臺了《人類細胞治療產品臨床試驗申請作業及審查基準》，文件明確定義申請人類細胞產品臨床試驗的單位必須為教學醫院（相當于中國大陸的承擔教學任務三級甲等醫院），或具備制藥資質的企業。這和中國大陸目前狀況，醫院由國家衛生和計劃生育委員會主管，制藥企業由國家食品藥品監督管理局主管，有些不同。“基準”對于細胞治療產品，不論是自體或異體細胞，其制備過程與質量控制、最終產品檢驗、放行標準、批次結果分析、產品安全和穩定性，均有明確定義。此外，人類細胞治療產品的制造方法、設施、管制措施以及臨床試驗等必須符合《人類細胞組織優良操作規范》的良好組織規范（Good Tissue Practice，GTP）。如果人類細胞產品想要實現商品化、藥品化，則細胞制備的廠房設施、設備、組織與人事、生產、質量管理、儲存、運銷、客戶申訴及其他應遵循事項，均應符合《藥物優良制造準則之西藥藥品優良制造規范》，即國際醫藥品稽查協約組織（Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC／S）優良制造規范（Guide to Good Manufacturing Practice，GMP），并應于藥品查驗登記階段，依照藥品生產的流程向TFDA提出GMP檢查申請。TFDA現今已獲準加入PIC／S GMP，具有對藥品生產商按照PIC／SGMP標準進行審查核準資質。故要求細胞治療產品的生產制備，均需遵循PIC／SGMP規定。PIC／SGMP與GMP相比，在潔凈等級、不同作業區域的獨立性、質量控制管理及軟件管理等方面要求更為嚴格，對生物藥品也增加了很多規范。所以，對細胞制備要求，較為中國大陸更加嚴格。例如，榮民總醫院開展的上述2項臨床試驗，其提供的自體和異體間充質干細胞，都必須嚴格依照GTP及PIC／SGMP標準來生產制備。

相對于中國大陸而言，臺灣地區對異體干細胞的臨床應用相對寬松一點，而對自體干細胞的應用則較為嚴格一些。一般而言，TFDA的態度是，無論對待自體或異體細胞治療產品的臨床試驗，申請項目的審查標準基本一致。

3 臺灣地區干細胞治療的研究方向及新進展

目前，臺灣國立陽明大學干細胞研究中心有接近40人的研究團隊。在基礎研究方面，主要著重于干細胞在三維空間中的生長及分化特性，以及生物物理效應對干細胞的影響。在過去的10年，國立陽明大學干細胞研究中心在許多國際知名雜志，如Nature Cell Biology、PNAS、Gastroenterology、Hepatology、Blood、Stem Cells、Cancer Research、Journal of Bone and Mineral Research、Nucleic Acid Research及Biomaterials，發表了多篇原創論文。在臨床應用方面，作為臨床骨科教授及醫務工作者，退行性膝關節炎是臨床試驗的重點疾病［3-5］。此外，應用異體脂肪間充質干細胞治療肝臟衰竭的臨床試驗亦將在近期內開展［6］。

4 干細胞技術存在的難點及建議

目前，干細胞要廣泛用于臨床治療，最大的問題是作為生物藥品，進行工業化、標準化、成批量生產時成本較高，使得細胞治療成為一項較昂貴的醫療技術，尚無法普及。為解決這個問題，異體細胞的標準化生產模式和干細胞的自動化生產應該是未來的重要發展方向。唯有如此，才能造福更多病患。

［1］Singh J，Khan WS.Bonemarrow derived stem cells in trauma and orthopaedics：a review of the current trend［J］.Curr Stem Cell Res Ther，2014［Epub ahead of print］.

［2］Liu YS，Lee OK.In search of the pivot point of mechanotransduction：mechanosensing of stem cells［J］.Cell Transplant，2014，23（1）：1-11.

［3］Cheng MT，Liu CL，Chen TH，et al.Optimization of culture conditions for stem cells derived from human anterior cruciate ligament and bonemarrow［J］.Cell Transplant，2014，23（7）：791-803.

［4］Kuo TK，Ho JH，Lee OK.Mesenchymal stem cell therapy for nonmusculoskeletal diseases：emerging applications［J］. Cell Transplant，2009，18（9）：1013-1028.

［5］Cheng MT，Liu CL，Chen TH，etal.Comparison of potentials between stem cells isolated from human anterior cruciate ligament and bone marrow for ligament tissue engineering［J］.Tissue Eng Part A，2010，16（7）：2237-2253.

［6］Jiang WC，Cheng YH，Yen MH，et al.Cryo-chemical decellularization of the whole liver for mesenchymal stem cells-based functionalhepatic tissue engineering［J］.Biomaterials，2014，35（11）：3607-3617.

李光申教授簡介

李光申，博士，國立陽明大學干細胞研究中心主任及臨床醫學研究所教授，臺北榮民總醫院骨科部教授；在微創膝髖關節手術及微創骨折手術特別是微創全膝手術頗負盛名，亦專精于骨質疏松癥的治療；從事干細胞及組織工程學研究，并在陽明大學建立了干細胞研究中心，研究團隊在間充質干細胞及誘導式多能性干細胞分化為肝臟細胞的技術方面有重大突破；獲2004年美國骨科研究會青年研究者獎（New Investigator Recognition Award）；擔任4種外文期刊的主編及編委。

R45

A

2095-3097（2014）04-0207-02

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.04.004

2014-07-10 本文編輯：張在文）

11221中國臺灣臺北，國立陽明大學干細胞研究中心（李光申）