GnRH-a聯(lián)合IVF-ET治療子宮腺肌病不孕患者的妊娠結(jié)局分析

章龍玉，邢 瓊，吳 娟，章志國，曹云霞，魏兆蓮

◇臨床醫(yī)學(xué)研究◇

GnRH-a聯(lián)合IVF-ET治療子宮腺肌病不孕患者的妊娠結(jié)局分析

章龍玉，邢 瓊，吳 娟，章志國，曹云霞，魏兆蓮

目的分析促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）聯(lián)合體外受精－胚胎移植（IVF-ET）治療子宮腺肌病合并不孕患者的臨床妊娠結(jié)局。方法回顧性分析156例不孕癥患者，其中包括56例子宮腺肌病不孕和100例輸卵管因素不孕的患者通過GnRH-a和IVF-ET治療后分析兩組的妊娠結(jié)局。結(jié)果病例組患者的獲卵數(shù)（11.54±7.35 vs 15.56 ±7.25）、受精率（68.73%vs 81.43%）、卵裂率（93.24%vs 97.79%）、胚胎種植率（41.79%vs 56.96%）、胎兒體重（kg）（2.81±0.80 vs 3.22±0.76）均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。病例組的自然流產(chǎn)率（25.00%vs 10.00%）、早產(chǎn)率（28.57%vs 10.00%）、胎膜早破率（16.67%vs 3.33%）均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。而低出生體重兒率（28.57%vs 16.67%）、妊娠期高血壓率（9.52%vs 7.78%）、妊娠期貧血率（7.14%vs 5.56%）、前置胎盤率（4.76%vs 5.56%）之間兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論子宮腺肌病患者的IVF-ET不良妊娠結(jié)局較輸卵管不孕患者明顯增多。

子宮腺肌病；輸卵管因素；體外受精－胚胎移植；GnRH-a；妊娠結(jié)局

子宮腺肌病是一種常見的婦科疾病，嚴(yán)重影響育齡女性的生殖健康。對于有生育要求的患者，促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin-releasinghormone agonist，GnRH-a）和體外受精－胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transplantation，IVFET）是子宮腺肌病合并不孕癥患者的有效治療方法。目前研究［1］表明子宮腺肌病對IVF-ET結(jié)局有負(fù)面影響，降低了妊娠率，但關(guān)于子宮腺肌病合并不孕癥患者在通過GnRH-a和IVF-ET的聯(lián)合治療后獲得妊娠的最終妊娠結(jié)局的報道較少。該研究針對子宮腺肌病和因輸卵管因素不孕的患者行GnRH-a和IVF-ET聯(lián)合治療并最終獲得妊娠的臨床結(jié)局進(jìn)行分析比較，主要探討子宮腺肌病對IVF-ET妊娠產(chǎn)科結(jié)局的影響。

1 材料與方法

1.1 病例資料收集2009年1月～2012年12月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬院生殖中心行IVF-ET治療并獲得臨床妊娠的156例患者。其中包括56例子宮腺肌病合并不孕癥患者作為病例組，100例輸卵管因素不孕患者作為對照組。凡新生兒出生體重不足2 500 g，不論其胎齡如何均稱為低出生體重兒。子宮腺肌病診斷依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)：進(jìn)行性痛經(jīng)，月經(jīng)過多史，伴不孕；婦科檢查子宮均勻增大或局限性隆起、質(zhì)硬且有壓痛；陰道B超提示子宮明顯增大，多呈球形，肌壁回聲增粗不均勻，伴或不伴有高回聲區(qū)。治療前病例組患者的血CA125水平平均值為56.89 U/ml。結(jié)合臨床癥狀、血CA125水平、陰道B超診斷子宮腺肌病［2］。兩組均排除多囊卵巢綜合征、子宮畸形，男方因素導(dǎo)致的不孕，無全身疾病，肝腎功能正常，無IVF-ET的禁忌證，無IVF-ET治療史。

1.2 方法病例組采用超長方案IVF-ET治療，于月經(jīng)來潮第1～3天皮下注射GnRH-a（醋酸亮丙瑞林微球，武田公司）3.75 mg，4周后重復(fù)注射，用量為1.88 mg，一般注射3～6支，根據(jù)陰道超聲（transvaginal ultrasound，TVS）確定卵巢的抑制情況及子宮體積的縮小程度，同時檢查使子宮腺肌病患者的CA125處于正常范圍之內(nèi)（＜35 U/ml），之后每日注射重組卵泡刺激素（follicle stimulatinghormone，F(xiàn)SH）或人絕經(jīng)期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG）。對照組前一月經(jīng)周期的黃體中期始皮下注射GnRH-a 0.9～1.2 mg，2周后［超聲檢查卵巢的卵泡?＜5 mm，雌二醇（estradiol，E2）＜110 pmol/L］開始FSH或HMG啟動促排卵方案。在促排卵的過程中應(yīng)用TVS監(jiān)測卵泡的生長情況，至有2個或2個以上的卵泡?＞18 mm，當(dāng)晚9時行人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG，麗珠公司）10 000 IU注射。36h后在陰道B超監(jiān)測下取卵。男方同日手淫法取精，精子質(zhì)量達(dá)到IVF-ET的標(biāo)準(zhǔn)。在受精后24、48或72h觀察胚胎情況，每位患者移植2～3枚胚胎，移植后每日給予黃體支持［3］。

1.3 臨床妊娠胚胎移植后14 d用早早孕試紙測晨尿，尿HCG陽性者為生化妊娠。胚胎移植后4～5周，B超檢查見孕囊及原始心管搏動者為臨床妊娠。隨訪孕期至分娩情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料均以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料均以百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況對比兩組患者的平均年齡、不孕年限、體重指數(shù)（basic mass index，BMI）、基礎(chǔ)黃體生成素（luteinizinghormone，LH）水平、FSH水平、E2水平和睪酮水平（testosterone，T）、HCG日血清E2水平、HCG日子宮內(nèi)膜厚度之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。病例組的Gn使用時間、Gn總量明顯多于對照組（P＜0.05）。見表1。治療后病例組的CA125為（19.09±7.16）U/ml。

表1 兩組患者的一般情況比較（±s）

表1 兩組患者的一般情況比較（±s）

項(xiàng)目病例組（n＝56）對照組（n＝100）t值P值年齡（歲）32.63±4.1931.85±3.601.1640.247不孕年限（年）5.21±2.284.50±2.391.8230.070 BMI（kg/m2）21.35±2.3520.93±2.021.1810.239 LH（IU/L）7.62±2.697.25±2.570.8460.399 FSH（IU/L）7.63±3.257.72±2.50－0.2050.838 E2（pmol/L）79.94±20.6480.20±25.59－0.0640.949 T（nmol/L）1.12±0.621.46±3.65－0.6720.502 FSH/HMG使用時間（d）11.05±2.4010.17±2.132.3720.019 FSH/HMG總量（IU）2 677.61±739.861 881.50±591.416.9100.000 HCG日E2（pmol/L）11 386.52±5 145.7512 327.19±5 176.89－1.0910.277 HCG日內(nèi)膜（cm）10.24±1.4010.09±1.180.7230.471

2.2 兩組IVF-ET周期各指標(biāo)的比較病例組患者的獲卵數(shù)、受精數(shù)、卵裂數(shù)、受精率、卵裂率、胚胎種植率均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者的IVF-ET周期各指標(biāo)比較

2.3 兩組妊娠結(jié)局的比較子宮腺肌病患者的自然流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、胎膜早破率明顯高于輸卵管因素患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。病例組的胎兒體重明顯低于對照組（P＜0.05）。而低出生體重兒率、妊娠期高血壓率、妊娠期貧血率、前置胎盤率于兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 兩組患者的妊娠結(jié)局比較

3 討論

3.1 子宮腺肌病與不孕的關(guān)系子宮腺肌病常合并難治性不孕。近年來研究［4－7］顯示子宮腺肌病可能影響基因表達(dá)、子宮蠕動的改變、內(nèi)膜蛻膜化不全、子宮內(nèi)膜腺體表面和基質(zhì)中，有大量的巨噬細(xì)胞的聚集，由于其分泌細(xì)胞因子和活性氧（自由基）等降低子宮內(nèi)膜容受性，干擾胚胎的著床，進(jìn)而降低患者的生育能力和IVF-ET的妊娠結(jié)局。有報道［8］表明在贈卵IVF周期治療中，子宮腺肌病并不影響胚胎種植，但該研究提示病例組的胚胎種植率明顯低于對照組。

3.2 GnRH-a聯(lián)合IVF-ET對子宮腺肌病合并不孕癥的治療作用子宮腺肌病是雌激素依賴性疾病，目前的主要治療方法是采用GnRH-a治療。Gn-RH-a與腦垂體上的GnRH受體結(jié)合，抑制LH和FSH的分泌，使體內(nèi)呈現(xiàn)低雌激素狀態(tài)，起到藥物性卵巢去勢的作用，低雌激素水平使子宮腺肌病的病灶減小、萎縮、子宮體積明顯縮小，痛經(jīng)癥狀明顯改善。另外GnRH-a具有調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫的作用，抑制組織中的一氧化氮，過氧硝酸鹽和芳香化酶P450的表達(dá)［9－10］，減少組織中的炎性反應(yīng)和血管生成，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［11］，從而改善子宮內(nèi)膜對胚胎的接受性。子宮腺肌病患者自然妊娠率很低，而行IVF-ET則可提高妊娠率，與子宮腺肌病患者可能存在精子運(yùn)輸障礙、受精率低、子宮輸卵管運(yùn)輸能力下降等相關(guān)，行IVF-ET可部分糾正上述不利因素，改善妊娠情況。

3.3 子宮腺肌病患者的IVF-ET妊娠結(jié)局本組資料分析顯示病例組的獲卵數(shù)、受精數(shù)、卵裂數(shù)、受精率、卵裂率均明顯低于對照組，可能由于GnRH-a對卵巢的長期抑制作用，短期內(nèi)卵巢對外源性FSH/HMG的反應(yīng)閾值升高，總FSH/HMG用量增加，成熟卵泡數(shù)及獲卵數(shù)偏少。使用GnRH-a治療可以減輕子宮肌層纖維化程度，改善內(nèi)膜炎性反應(yīng)，提高IVF-ET的臨床妊娠率和種植率［12］，但是GnRH-a治療依然不能根治子宮腺肌病的肌層纖維化改變，子宮肌層與子宮內(nèi)膜的交界區(qū)的破壞影響最初的胚胎種植和此后的胎盤形成［13］，導(dǎo)致流產(chǎn)風(fēng)險增加。在贈卵周期中，盡管子宮腺肌病患者臨床數(shù)據(jù)和生物學(xué)標(biāo)記提示胚胎種植并未受影響，但自然流產(chǎn)率仍明顯增高［7］。Juang et al［14］通過回顧性分析也發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病的早產(chǎn)率包括自發(fā)早產(chǎn)率和胎膜早破率升高。本研究結(jié)果也同樣表明病例組的自然流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、胎膜早破率顯著增高。臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)支持大多數(shù)的早產(chǎn)發(fā)生主要有四方面誘因：①產(chǎn)婦或胎兒下丘腦－垂體－腎上腺軸的激活；②子宮蛻膜絨毛膜、羊膜或全身的炎癥反應(yīng)；③蛻膜的出血（胎盤早剝）；④子宮的病態(tài)膨脹［15］。子宮腺肌病和早產(chǎn)之間的關(guān)系更傾向的是子宮蛻膜絨毛膜、羊膜或全身的炎癥反應(yīng)。此外，子宮腺肌病患者的子宮纖維化加重，孕期很難隨著胎兒的生長而相應(yīng)的增加，流產(chǎn)和早產(chǎn)的發(fā)生增多。

胎盤形成缺陷被認(rèn)為是妊娠期高血壓疾病的源頭，滋養(yǎng)細(xì)胞不能浸入子宮合適位置、浸潤過淺、滋養(yǎng)細(xì)胞數(shù)量不足以及螺旋動脈重塑障礙形成相對缺氧的滋養(yǎng)層組織和造成子宮胎盤血流減少導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病、宮內(nèi)胎兒生長受限的發(fā)生［16］。胎盤血供不足同樣也是前置胎盤的危險因素，前置胎盤往往會妊娠晚期出血，易導(dǎo)致早產(chǎn)和低體重兒的出生。子宮腺肌病的蛻膜化過程中螺旋動脈的重塑障礙，血管阻力和胎盤形成障礙的風(fēng)險增加，與妊娠期高血壓疾病、早產(chǎn)和低體重兒等異常的產(chǎn)科結(jié)局有關(guān)［17］。本資料顯示子宮腺肌病患者的妊娠期高血壓疾病、妊娠期貧血、前置胎盤和體重過低產(chǎn)兒的發(fā)生率并未有明顯的改變，但是病例組出生的胎兒體重明顯降低，可能與IVF治療前GnRH-a的使用有關(guān)，有待樣本擴(kuò)大后進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，子宮腺肌病對患者的妊娠結(jié)局有負(fù)面影響。GnRH-a聯(lián)合IVF-ET的治療對子宮腺肌病本身有諸多的益處，但是對于子宮腺肌病帶來的負(fù)面妊娠結(jié)局包括較高的流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、胎膜早破率等的治療手段仍然需要進(jìn)一步的研究。

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Outcome analysis of adenomyosis patients achieved pregnancy through combined treatment of IVF-ET and GnRH-a

Zhang Longyu，Xing Qiong，Wu Juan，et al
（Reproductive Medical Center，The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230022）

ObjectiveTo analyze the impact of adenomyosis on outcomes of women achieved pregnancy through combined treatment of GnRH-a and IVF-ET.MethodsA retrospective study of 156 infertile women，including 56 patients with infertility due to adenomyosis and 100 patients with tubal factor infertility.All patients obtained pregnancy through IVF-ET.ResultsOocytes-retrieved number（11.54±7.35 vs 15.56±7.25），fertilization rate（68.73%vs 81.43%），cleavage rate（93.24%vs 97.79%），implantation rate（41.79%vs 56.96%）and birth weight（2.81±0.80 vs 3.22±0.76）in the adenomyosis group decreased obviously，compared to the tubal factor group（P＜0.05）.Rates of spontaneous abortion（25.00%vs 10.00%），preterm birth（28.57%vs 10.00%），premature rupture of membranes（16.67%vs 3.33%）increased significantly in the adenomyosis group（P＜0.05）.Rates of small-for-gestational-age（SGA）infants（28.57%vs 16.67%），pregnancyhypertension（9.52% vs 7.78%），pregnancy anemia（7.14%vs 5.56%），placenta previa（4.76%vs 5.56%）between the two groups were not statistically significant（P＞0.05）.ConclusionThe rates of adverse pregnancy outcome in adenomyosis patients increase significantly，compared to patients with tubal factor infertility.

adenomyosis；tubal factor；IVF-ET；GnRH-a；pregnancy outcome

R 714.25；R 714.7

A

1000－1492（2014）04－0483－04

2013－12－20接收

安徽省自然科學(xué)基金（編號：1208085MH161）

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心，合肥 230022

章龍玉，女，碩士研究生；魏兆蓮，女，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：weizhaolian_1＠126.com