糖尿病醫生別忽視了亞臨床甲減的存在

經驗交流

糖尿病醫生別忽視了亞臨床甲減的存在

【編者按】最近一項來自日本的研究表明，對于2型糖尿病患者，亞臨床甲狀腺功能減退癥（簡稱亞臨床甲減）可能與糖尿病腎病獨立相關，伴亞臨床甲減的患者罹患糖尿病腎病的風險是普通糖尿病患者的3.5倍。亞臨床甲減或許是很多糖尿病醫生忽視甚至不太了解的問題，需要在臨床工作中引起關注。

最近，一項日本的多中心交叉橫斷面研究（發表在《Endocrine Journal》）納入414例無甲狀腺疾病史的2型糖尿病患者，亞臨床甲減（SCH）的診斷標準為促甲狀腺激素水平升高（＞4.0mIU/ L），糖尿病腎病診斷標準為肌酐水平≥300mg/ g。結果顯示，8.7%的受試者（36例）患有亞臨床甲減。亞臨床甲減組糖尿病腎病患病率是甲狀腺功能正常組的2.7倍（16.7% vs. 6.1%，P=0.014），血脂代謝異常患病率也顯著更高（P=0.008）。多變量分析結果表明，亞臨床甲減、高血壓和吸煙均與糖尿病腎病顯著相關，具體為亞臨床甲減與糖尿病腎病風險升高3.51倍、高血壓風險升高4.56倍、吸煙風險升高3.02倍相關，但與慢性腎臟疾病無獨立相關性。研究者認為，這些發現意味著，亞臨床甲減可能是預防糖尿病患者腎臟疾病發生和發展的一個新治療靶點，也提示臨床醫生應該常規篩查糖尿病腎病患者的甲狀腺功能。

此前，已經有研究證實了亞臨床甲減與2型糖尿病的相關性，而這項研究則證實了亞臨床甲減與2型糖尿病常見并發癥如糖尿病腎病有關。其實，我國也曾有過2型糖尿病患者亞臨床甲減與糖尿病腎病關系的相關研究，例如，2011年中華醫學會第十次全國內分泌學學術會議上有一項口頭發言“2型糖尿病患者亞臨床甲減與糖尿病腎病關系探討”（湘雅醫院內分泌科張冬梅等），通過對1320例糖尿病患者的數據分析得出結論，亞臨床甲減是2型糖尿病患者發生糖尿病腎病的獨立危險因素，且與糖尿病腎病的嚴重程度密切相關。

亞臨床甲減的診斷

甲減的癥狀和體征隱匿，即便對臨床甲減而言，癥狀對診斷的陽性預測值也僅有8%～12%。美國臨床內分泌醫師學會（AACE）與美國甲狀腺學會（ATA）在2012年聯合發布的成人甲狀腺功能減退癥臨床指南指出，血清促甲狀腺激素（TSH）是篩查門診原發性甲狀腺功能異常患者的最佳指標。

根據甲狀腺功能減退的程度，我們將甲減分為臨床甲減和亞臨床甲減。臨床甲減和亞臨床甲減的病變部位都原發于甲狀腺，兩者有共同的血清學指標異常——TSH升高。其中臨床甲減的特征為血清TSH升高，且血清游離甲狀腺素（FT4）降低；而亞臨床甲減的特征是血清TSH升高，但FT4正常。由于TSH的分泌對血清FT4的微小變化十分敏感，所以TSH的變化會先于T4和T3數月或數年，患者可在T4正常的情況下，血清TSH升高，即亞臨床甲減。不過，中國醫科大學附屬第一醫院內分泌科單忠艷教授指出，這種定義只適用于甲狀腺功能保持穩定數周、下丘腦-垂體-甲狀腺軸反應正常、且無新近發生或進行性加重的疾病的情況。

亞臨床甲減的鑒別診斷

TSH合成不足時會引起中樞性甲減，中樞性甲減血清學特點是TSH降低或正常或輕度升高，FT4通常降低。因此，我們需要對中樞性甲減TSH輕度升高的情況與原發性亞臨床甲減進行鑒別，其區別就在于FT4的水平。

我們還需注意另一個問題，即TSH升高不一定是甲減。TSH每天都會在均值的上下50%波動。有研究發現，一天中同一時段連續采集血樣，TSH的變異率達40%。TSH最低值出現在傍晚，睡眠時最高。因此，當單次檢查發現血清TSH升高而FT4正常時，應在3個月內復查，以排除實驗誤差和TSH暫時性升高。臨床上，TSH升高，T4并非降低的這種情況最需鑒別的是TSH不適當分泌增多癥。TSH不適當分泌增多癥包括了垂體TSH瘤和甲狀腺激素抵抗綜合征兩種情況。TSH不適當分泌增多癥與甲減均可表現為TSH升高，區別在于FT4、FT3的水平，TSH不適當分泌增多癥患者FT4或FT3升高，而甲減（包括亞臨床甲減）患者FT4和FT3降低或正常。

此外，我們還要注意到，腎上腺皮質功能不足在沒有治療的情況下，TSH會升高，糖皮質激素治療可使TSH正常。所以，當存在腎上腺皮質功能低下時，亞臨床甲減的診斷應該在糖皮質激素應用之后確定。

亞臨床甲減的篩查

目前，各權威機構對在普通人群中進行TSH篩查尚未達成一致，例如，ATA建議成人從35歲開始進行甲減篩查，此后每5年普查1次； AACE建議在老年人群中（具體年齡未限定），尤其是女性，應進行TSH的常規檢測；美國家庭醫師學會建議對年齡大于60歲的無癥狀的老年人進行常規篩查；美國內科醫師學院建議對50歲以上的女性伴有偶然發生的提示甲狀腺疾病的癥狀者進行篩查；而倫敦皇家醫師學院、美國預防服務部則均不推薦對成人進行甲狀腺疾病篩查。AACE/ATA成人甲減指南的推薦是，年齡大于60歲的就診者應考慮篩查甲減，年齡小于60歲的普通人群、妊娠婦女、計劃妊娠的婦女（包括輔助生殖）均推薦在甲減患病高危人群中積極發現病例（Aggressive case finding），而不推薦普遍篩查。

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為什么使用T4而不是T3？

T4完全由甲狀腺合成和分泌，而T3僅有10%～20%來自甲狀腺，80%～90%由外周組織通過Ⅱ型脫碘酶的作用，由T4轉化為T3。所以，當出現甲狀腺功能減退時，T4先行減少，T3由于TSH 的升高和外周組織中的Ⅱ型脫碘酶活性增強，使得具有更強生物活性的T3維持正常，當甲減進一步加重，才表現出T3的降低。所以，不使用血清TT3或FT3來診斷甲減。

甲減高危人群包括：有自身免疫病者，如1型糖尿病；有惡性貧血者；一級親屬有自身免疫甲狀腺病者；有頸部及甲狀腺的放射史包括甲亢的放射性碘治療及頭頸部惡性腫瘤的外放射治療者；既往有甲狀腺手術或功能異常史者；甲狀腺檢查異常者；患有精神性疾病者；服用胺碘酮或鋰制劑者；有ICD-9診斷的疾病（禿發，貧血、原因不明，心律失常、原因不明，皮膚質地變化，充血性心衰，便秘，癡呆，1型糖尿病，痛經，高膽固醇血癥，高血壓，混合型高脂血癥，不適和疲勞，肌病、原因不明，QT間期延長，白癜風，體重增加）者。

妊娠婦女的高危人群有所不同，包括：有甲亢、甲減、產后甲狀腺炎或甲狀腺手術史者；有甲狀腺疾病家族史者；患有甲狀腺腫者；已知甲狀腺自身抗體陽性者；提示存在甲狀腺低功或高功癥狀或體征（包括貧血、高膽固醇和低鈉血癥）者；患有1型糖尿病或其他自身免疫性疾病者；不孕者；具有頭頸部放射史者；具有早產史者；BMI≥40者；年齡大于30歲者；曾用胺碘酮、鋰制劑治療者；6周內碘造影劑暴露者。而且，研究發現，即便限定這么多條件，僅在高危婦女中篩查甲狀腺功能，仍會漏掉三分之一到八成的甲減婦女。因此，我國《妊娠期和產后甲狀腺疾病診治指南》建議國內有條件的醫院和婦幼保健部門對妊娠早期婦女開展甲狀腺疾病篩查，篩查指標選擇血清TSH、FT4、TPOAb，篩查時機選擇在妊娠8周以前。AACE/ATA指南則支持在孕前即進行甲狀腺指標篩查，經有效治療后再擇機懷孕。

對于2型糖尿病患者，尤其是存在糖尿病腎病者，是否應常規篩查甲減，目前還沒有明確的指南推薦，或許今后會在高危人群中增加這一條，但現在還需要臨床醫生去自行判斷。

10.3969/j.issn.1672-7851.2014.08.007