關注年輕人群的糖尿病分型

關注年輕人群的糖尿病分型

【編者按】近幾年我國的幾項大型流行病學研究都顯示，我國糖尿病的發病呈現出低齡化的趨勢。然而，年輕人群恰恰是糖尿病分型最容易出錯的人群。

我們在臨床上遇到的許多糖尿病患者在臨床表現上存在重疊，導致分型困難，其中異質性最高、最容易分錯類的群體是年輕人群。糖尿病是一種異質性非常高的疾病，遠比平時說的1型和2型糖尿病分類復雜得多，而1型和2型糖尿病可能僅代表了糖尿病范疇的兩個極端情況。1型和2型糖尿病都是基因和環境相互作用的結果。盡管遺傳傾向增加了該病的易感性，但是環境的快速改變（如生活方式）則是兩種類型的糖尿病患病率快速升高最可能的解釋。很多患者對這兩種類型的糖尿病均有遺傳易感性，從而導致混合型糖尿病（如成人隱匿性自身免疫性糖尿病）的發生。而肥胖是最強的糖尿病風險因素，不僅引起亞洲2型糖尿病的廣泛流行，也導致青少年2型糖尿病患病人數的持續增加。隨著對糖尿病患者臨床特征的認識不斷提高，今后的糖尿病分型將會變得更加多樣。

兒童或青春期發病的糖尿病

兒童青少年中的1型糖尿病

1型糖尿病仍然是兒童中最常見的類型，在白種人，1型糖尿病發病率還在快速上升,但在高危國家（如芬蘭、瑞典等）新發1型糖尿病的年增長量似乎已經達到平穩狀態。我國情況似乎與西方有所不同，來自廣東省1型糖尿病轉化醫學研究的數據顯示，與1型糖尿病高發病率地區相比，中國的1型糖尿病患者的發病年齡較高，發病年齡高峰在28.8歲，而15歲以下發病患者僅占19.27%。盡管我國是兒童1型糖尿病發病率最低的地區之一，發病率約為0.59/10萬人·年，但考慮到人口基數巨大，1型糖尿病實際患病人數并不少。

青春期和青春期后2型糖尿病

肥胖兒童的增加導致了2型糖尿病成為兒童糖尿病的新類型。2型糖尿病多發生在10歲之后，美國10～19歲青少年中發病率是7.0～49.4/10萬人·年。美國SEARCH研究（Search for Diabetes in Youth）結果顯示，2001至2009年美國青少年2型糖尿病的患病率增加了21%，而1型糖尿病則增加了23%。美國20歲以下的人群中有0.26%患糖尿病，多數是2型糖尿病。而1989至2011年中國健康營養調查結果顯示中國7～18歲人群中，1.9%患有糖尿病，14.9%處于糖尿病前期。7～12歲的中國兒童，超重和肥胖的患病率從1982年的1.7%增加到了2002年的5.3%。而2011年來自北京的一項調查顯示，在過去20年間，北京市兒童肥胖率增長了5～7倍，全市0到18歲的兒童青少年，10人中就有2人為超重或肥胖，6歲到18歲學齡兒童中2型糖尿病已達6.5萬人。

關注肥胖和2型糖尿病的聯系

1.異位脂肪的積聚：肥胖相關的異位脂肪在重要的胰島素敏感器官（肌肉和肝臟）中的積聚會改變胰島素信號通路，導致胰島素抵抗。肝臟內脂肪積聚比體內其他部位的異位脂肪積聚危害更大。

2.青春期和種族是兒童2型糖尿病的主要危險因素：2型糖尿病通常在青春期中期開始顯現，伴有短暫的胰島素抵抗高峰，可能與生長激素水平升高有關。肥胖青少年β細胞功能的衰減速度比成人快，由糖尿病前期到顯性糖尿病的時間更短。

1型糖尿病在非西班牙裔白種青少年中常見，而2型糖尿病則更多見于其他種族，無論哪一種族，女孩的患病風險都高于男孩，可能是由于女孩的胰島素抵抗程度更重。非洲裔美國人2型糖尿病的患病率最高，在非洲裔美國人中，轉錄因子TCF7L2的相關性可能對發病年齡較早的患者影響更為顯著。胰島素調節基因內或其附近的5個常見位點同時變異會使青少年發生糖尿病前期和2型糖尿病的風險大為增加。

3.分類困難：1型糖尿病、2型糖尿病、單基因糖尿病的分型診斷主要是根據發病年齡以及肥胖和代謝綜合征或胰島素缺乏和自身抗體的表現，家族史也有助于鑒別。

在體重正常、自身抗體陽性、10歲或更早就表現出酮癥酸中毒的患者，1型糖尿病的診斷簡單明確。自身抗體陽性或酮癥的患者，即使年齡較大，通常也是1型糖尿病。隨著2型糖尿病在年輕群體越來越常見，酮癥酸中毒的鑒別診斷價值下降。臨床表現為2型糖尿病的患者存在胰腺自身抗體陽性的亞型,稱為青年人隱匿性自身免疫性糖尿病（LADY），類似于成人隱匿性自身免疫性糖尿病（LADA），但需要隨訪確定最終是否發展為胰島素缺乏。

1型糖尿病在歐洲兒童最為常見，而種族差異也依賴環境誘發因素。索馬里兒童搬到芬蘭后，自身抗體陽性的1型糖尿病發病率與本地兒童一樣。

以往用于單基因糖尿病的診斷標準（診斷年齡小于25歲、常染色體遺傳以及非胰島素依賴），多數年輕的2型糖尿病患者也有。國際兒童和青少年糖尿病協會定義了需要懷疑單基因糖尿病的兒童患者的特征：非典型的1型糖尿病患者，初診年齡小于6個月，發病3年后C肽分泌量仍可測到，以及沒有自身抗體則可能為單基因糖尿病；非肥胖、缺乏胰島素抵抗證據（無黑棘皮征，C肽水平正常）的2型糖尿病患者也可能為單基因糖尿病。

年輕成人發病的糖尿病

1型糖尿病

如前所述，中國的1型糖尿病患者的發病年齡較高，發病年齡高峰在28.8歲。此外，爆發性1型糖尿病在東亞人群中的發病率顯著高于西方。周智廣教授的一項研究報告，所調查的1型糖尿病患者中暴發性1型糖尿病約占2.8%。暴發性1型糖尿病的平均發病年齡較經典1型糖尿病高，女性患者發病年齡為35.1±15.8歲，男性為42.8±14.8歲，且患者起病時平均體重指數BMI為20.7±3.9kg/ m2，明顯高于典型1型糖尿病的18.8±2.8kg/ m2。此外，暴發性1型糖尿病與妊娠明顯相關，多于分娩后立即發病或分娩后3個月發病。隨著我國生育政策的改變，應對孕產婦中可能發生的爆發性1型糖尿病提高警惕。

LADA

以往用于區分1型和2型糖尿病的發病年齡截點（35～40歲），已失去臨床價值。20～50歲的成年患者分類特別困難，因為在這一年齡段不僅要區分1型和2型糖尿病，而且MODY和繼發性糖尿病也時常發生。肥胖和代謝綜合征在成人和患有1型糖尿病的人群中也越來越常見。沒有超重、沒有代謝綜合征特征、也沒有2型糖尿病特征的患者，應考慮其他類型的糖尿病。成人發病的1型糖尿病患者通常在診斷時還有殘余的β細胞功能，表現類似于2型糖尿病。相反，2型糖尿病患者可能直到表現出嚴重的高血糖癥狀并立即需要胰島素來控制癥狀時才得到診斷。此外，還有診斷為2型糖尿病并有胰腺自身抗體的亞型。這些糖尿病診斷標準的不確定性迫切需要分類標準的改進，導致了LADA出現。LADA本身就代表一種臨床亞型，抑或只是成人1型糖尿病進程中的一個亞型，目前仍有爭議。

1.LADA具有異質性：LADA沒有統一的診斷標準，常用的三個標準是：谷氨酸脫羧酶（GAD）抗體陽性，初診年齡大于35歲，以及診斷后的最初6～12個月無需胰島素治療。自身抗體陽性者相比于自身抗體陰性者發病年齡更小、胰島素分泌量更少、胰島素依賴進程更快且代謝綜合征更少見。這些特征也取決于抗體滴度。GAD抗體的陽性率隨地區和種族的差異而有不同，自身抗體的陽性率也與年齡有關，25～45歲診斷為2型糖尿病的患者陽性率更高。

2.成人LADA、1型糖尿病、2型糖尿病的臨床差異：LADA患者胰島素依賴的進程比自身抗體陰性者快。GAD抗體陽性與空腹C肽水平下降和口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）胰島素反應下降持續相關。在糖尿病早期，抗體陽性與抗體陰性患者的胰島素分泌沒有明顯區別，此后抗體陽性者會更快進展為需胰島素治療，并與GAD抗體濃度有關。

許多LADA患者有代謝綜合征的表現，但好于2型糖尿病患者。胰島素敏感性在年齡和體重指數（BMI）匹配的LADA和2型糖尿病患者是相似的。與成年發病型1型糖尿病相比，LADA患者診斷年齡更晚，代謝綜合征的表現更明顯，在GAD抗體濃度低度或中度的患者最為顯著。

3.LADA作為糖尿病混合類型的遺傳證據：已發現60多個與1型或2型糖尿病相關的易感基因位點，LADA與1型糖尿病有共同的危險基因型HLA-DQB1；與2型糖尿病強烈相關的TCF7L2，在LADA患者出現的頻率也增加。

HLA-DQB1危險基因型與LADA持續正相關，HLA-DQB1保護性基因型與LADA呈負相關。HLA-DQB1的相關性取決于GAD抗體陽性的強度，相對于低濃度或GAD陰性的LADA患者，高濃度GAD抗體者更常有危險基因型，且不常有保護性基因型。但即使是高濃度GAD抗體的LADA患者與HLA-DQB1相關性也與成人發病型1型糖尿病不同。PTPN22與LADA相關，也與高濃度的GAD抗體相關，但是高濃度GAD抗體患者相比于成人發病型1型糖尿病患者，PTPN22危險基因型的發生率仍較低。

遺傳學支持LADA是介于成人發病型1型糖尿病和GAD抗體陰性2型糖尿病之間的一種類型，是一種混合類型糖尿病。

生活方式干預勢在必行

亞洲人群似乎對2型糖尿病的危險因素特別敏感。以肥胖為例，中國患者診斷2型糖尿病時的平均BMI為25.9kg/m2，而護理健康研究結果顯示，相同BMI的亞洲人群發生2型糖尿病的風險是白種人的兩倍多。這可能是由于亞洲人群的腹部脂肪比相同BMI的白種人更多。不僅胰島素抵抗可能是亞洲糖尿病流行的原因之一，β細胞功能障礙在亞洲人群2型糖尿病的發病機制中也起著關鍵作用。

近二十年來，中國糖尿病發生率從1995年的2.0%，到2001年的5.5%，再到2009年的9.7%。營養狀況的改變和久坐的生活方式是中國糖尿病流行的主要原因。大慶糖耐量受損和糖尿病研究結果顯示，生活方式的改變可使糖尿病風險降低50%。因此，生活方式干預對于年輕人群糖尿病的預防和治療都至關重要。

10.3969/j.issn.1672-7851.2014.07.007