普萘洛爾治療新疆地區嬰幼兒血管瘤的臨床療效觀察

張 靜,凌 彬,劉 潔,尹小朋,龔忠誠,林兆全

（新疆醫科大學第一附屬醫院頜面腫瘤外科新疆醫科大學口腔醫學中心新疆烏魯木齊830054）

·皮膚美容·

普萘洛爾治療新疆地區嬰幼兒血管瘤的臨床療效觀察

張 靜,凌 彬,劉 潔,尹小朋,龔忠誠,林兆全

（新疆醫科大學第一附屬醫院頜面腫瘤外科新疆醫科大學口腔醫學中心新疆烏魯木齊830054）

目的：研究普萘洛爾治療新疆地區嬰幼兒血管瘤的臨床療效。方法：選擇2012年3月～2014年3月于新疆醫科大學第一附屬醫院頜面腫瘤外科接受口服普萘洛爾治療的血管瘤患兒42例，年齡1～14個月，服藥劑量：小于3個月的患兒口服劑量為0.5mg/kg/天；3～6個月的患兒口服劑量為1mg/kg/天；大于6個月的患兒口服劑量為2mg/kg/天。2次/日、飯后30min服藥，兩次給藥間隔6～8h。連續服用1年，服藥后1個月、3個月、6個月、9個月、12個月復診，動態評估患兒瘤體大小、質地、顏色及不良反應，并對出現的不良反應積極處理。以Achauer療效評定法及服藥前后彩色多普勒B超檢查結果進行臨床療效評估。結果：42例患兒服藥觀察12個月后，療效I級（差）3例，II級（中）16例，III級（好）13例，IV級（優）10例；所有患者均無嚴重并發癥；不同性別、民族、瘤體部位與血管瘤分型治療效果之間無統計學差異（＞0.05）；42例患者治療前PSV（46.47±26.87）與治療后PSV（17.67±8.05）之間有統計學差異（＜0.05）；42例患者治療前RI指數（0.54±0.12）與治療后RI指數（0.82±0.15）之間有統計學差異（＜0.05）。結論：口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤作用顯著且不良反應輕。

嬰幼兒血管瘤；普萘洛爾；療效

嬰幼兒血管瘤是最常見的嬰幼兒良性腫瘤之一，60%好發于頭頸部[1]。嚴重影響容貌美、甚至導致功能障礙,患兒家屬積極要求治療。迄今為止，血管瘤的治療方法主要有局部注射治療、激光治療、手術治療等。局部藥物治療主要有皮質激素類、抗癌類藥物、干擾素等[2]。但不同的治療方法均有不同程度的副作用，多年來，尋求一種有效、安全、副作用小的治療方法一直是醫生、患者及家屬的共同愿望。2008年，法國兒童醫院醫生Léauté-Labrèze[3]意外發現口服普萘洛爾對血管瘤的瘤體有明顯治療作用，并將其發表在新英格蘭雜志上，國內外醫師迅速展開了關于普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的臨床研究。2012年3月～2013年3月，筆者科室對42例嬰幼兒血管瘤患者采用口服普萘洛爾治療并進行了臨床療效觀察，旨在探討普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的療效及對不良反應的觀察和應對，現報道如下。

表1 42例患兒信息表

1 資料和方法

1.1 一般資料：42例患兒，其中男10例，女32例，年齡1～14個月，平均為5個月?；純盒畔⒁姳?。

1.2 納入標準：①根據患兒病史、臨床表現、?？茩z查，結合局部淺表多普勒超聲，明確診斷為嬰幼兒血管瘤；②患兒家屬有迫切改善面容、恢復局部功能的意愿且排斥其他治療方法；③入選前未接受過其他治療；④通過醫院倫理委員會批準；⑤服藥前簽署用藥知情同意書。

1.3 排除標準：①患有過敏性哮喘、支氣管炎、肺炎、支氣管哮喘、房室傳導阻滯、竇性心動過緩、心功能障礙、腎病及甲狀腺疾病等口服普萘洛爾禁忌證者；②高敏體質的患兒。

1.4 治療方法

1.4.1 普萘洛爾的選用：統一口服普萘洛爾（天津力生制藥廠生產，批號：H12020151）。

1.4.2 用藥方案：口服藥物的治療方案基于筆者科室的前期臨床研究進行了優化[4]：小于3個月的患者口服劑量為0.5mg/kg/天；3～6個月的患者口服劑量為1mg/kg/天；大于6個月的患者口服劑量為2mg/kg/天。2次/日,飯后30min服藥，兩次給藥間隔6～8h。服藥后若無嚴重不良反應，根據患兒復診時體重及對藥物的反應動態調整藥物用量。本組的最大給藥劑量為2mg/kg/天。

1.4.3 隨訪：患兒首次接受服藥需住院完善相關檢查，排除全身系統疾病及服藥禁忌證后，住院服藥觀察6天，無嚴重不良反應后，方可出院繼續口服藥物治療。出院后每1個月、3個月、6個月、9個月、12個月定期復查（體重、血糖、血壓、心率、局部淺表彩色多普勒超聲、肝腎功能并對瘤體攝影），評定療效、不良反應及根據患兒體重及各項檢驗結果調整口服藥量。告知患兒家屬服藥期間若出現不適，需立刻停藥與主管醫師聯系或及時就診，必要時住院觀察。

1.4.4 停藥指征：①服藥周期至少覆蓋患兒血管瘤增殖期；②病變停止生長、消退及持續服藥后瘤體已無明顯改善。

1.5 臨床療效評定標準：按照國際4級分級標準[5]。I級（差）：瘤體縮小0%～25%；II級（中）：瘤體縮小26%～50%；III級（好）：瘤體縮小51%～75%；IV級（優）：瘤體縮小76%～100%。

1.6 統計學方法：選用Excel軟件進行數據錄入，采用SPSS17.0統計軟件進行數據處理，計量資料以x±表示，進行統計學描述。計數資料間的比較Kruskal Wallis H檢驗，對不同類型、不同部位、不同名族血管瘤療效進行分析。＜0.05為有差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效：42例患兒治療12個月后,I級（差）3例,II級（中）16例,III級（好）13例,IV級(優)10例。經過Kruskal Wallis H檢驗，不同性別、民族、瘤體部位、分型的血管瘤療效之間未見顯著差異（＞0.05）。42例患兒均采用彩色多普勒B超記錄其每次復診血管瘤PSV、RI指數，治療前PSV（46.47± 26.87 cm/s）與治療后PSV（17.67±8.05cm/s）之間有統計學差異（＜0.05）；42例患者治療前RI指數（0.54±0.12）與治療后RI指數（0.82±0.15）之間有統計學差異（＜0.05）；隨著治療時間的延長，血流動力學PSV明顯降低，RI指數升高(見表2)。

2.2 不良反應：42例患兒，其中5例（年齡均＜6m）在初次服藥后出現睡眠不安、四肢濕冷等情況，未給予特殊治療，患者自行緩解。4例患兒在初次服藥后24h內出現腹瀉，給予思密達口服，均得到緩解。余33例患兒未見明顯不良反應。

表2 血管瘤PSV與RI隨著治療時間的變化(±，n=42)

表2 血管瘤PSV與RI隨著治療時間的變化(±，n=42)

PSV、RI指數PSV RI治療前46.47±26.87 0.54±0.12 1月38.34±22.76 0.64±0.12 3月29.51±21.54 0.73±0.14 6月25.61±16.47 0.77±0.13 9月21.07±13.00 0.81±0.13 12月17.67±8.05 0.82±0.15

圖1 A嬰幼兒血管瘤治療前；

圖1 B普萘洛爾治療后6個月；

圖1 C普萘洛爾治療后12個月

圖2 A嬰幼兒血管瘤治療前（超聲）；

圖2 B普萘洛爾治療后6個月（超聲）；

圖2 C普萘洛爾治療后12個月（超聲）

3 典型病例

患兒，女，11個月。入院診斷為右側耳廓及腮腺咬肌區血管瘤。治療前彩色多普勒超聲提示病變累及右側腮腺咬肌區及同側耳廓，病灶內可見豐富血流信號。排除口服普萘洛爾禁忌證后給予口服治療?？诜┝繛?.0mg/kg/天。服藥1周后肉眼可見瘤體縮小、質地變軟、顏色變淡，服藥12個月后復查彩色多普勒超聲示瘤體血流信號明顯減少，散在分布。臨床療效等級為III級。治療期間患兒未見嚴重不良反應。治療完成后隨訪未見明顯復發跡象。目前該患兒仍在隨訪中。見圖1～2。

4 討論

1982年，Mulliken[6]根據血管內皮細胞生物特性、組織病理和臨床表現將血管瘤分為血管瘤和血管畸形，按臨床分期分為增殖期(0～1歲)、消退期(1～5歲)及消退完成期(5～10歲)。對于瘤體巨大、易破潰出血、生長部位特殊造成功能障礙、面容毀損的血管瘤進行干預治療是非常必要的[7]。普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的機制尚不明確，可能為治療早期通過降低NO釋放引發瘤體內血管收縮致使瘤體內血流量減少，瘤體變軟；治療中期通過下調RAF有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路，阻止血管生成信號促使IH進一步消退；長期效應以誘導增殖的毛細血管內皮細胞的凋亡而使IH萎縮進一步消退[8]。

目前，普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的劑量較多采用Siegfried和Keenan提出的國際上較為認可的階梯治療方案[9-10]，即在排除口服禁忌證后，初始劑量每8h 0.17mg/kg逐漸加藥量至0.67mg／kg/天。有報道指出中國人對普萘洛爾藥物的耐受性差，敏感性高[11]。前期治療[4]我們觀察到出現不良反應的患兒年齡多小于6個月，考慮與患兒全身耐受性差相關，這與學者提出普萘洛爾的不良反應更易發生在年齡較小的患兒中結論一致[12]。筆者科室在前期治療基礎上對用藥方案究進行了優化[4],也取得顯著療效。有學者認為過早停藥可能導致病變反彈，應維持治療至患兒1歲或者至病變完全消退[13]，治療持續用藥12個月，療程覆蓋患兒增殖期至病變基本消退或持續用藥后病變已無變化時采取階梯遞式停藥方案。臨床觀察到治療期間到突然停藥可導致瘤體復發，故應告知患兒家屬盡量避免主觀因素導致的停藥，治療結束時應采取階梯停藥方案，避免瘤體反彈。有文獻指出[14]，服用普萘洛爾若出現心率過慢、血壓過低需實施搶救性治療時，嚴禁使用腎上腺素，因普萘洛爾與腎上腺素的藥理相互作用有致患兒永久性殘疾甚至死亡可能，在使用藥物治療前簽署口服藥物知情同意書時應充分以口頭及書面形式告知家屬。

本組42例患兒采取普萘洛爾治療療效確切，療效達中級以上39例，且均未發生嚴重的不良反應。多數患兒在治療1周內瘤體出現顏色變淡、質地變軟等表現。治療后1個月復查彩色多普勒超聲即發現瘤體體積有不同程度的縮小且瘤內血流速度減慢。3例患兒初診時為血管瘤繼發潰瘍，治療結束后其潰瘍面均基本愈合。42例患兒中有漢族、維族、蒙古族、回族等多民族患兒，觀察各民族間治療效果未見明顯差異，考慮可能與樣本量較小，臨床隨訪時間短相關，欲了解普萘洛爾治療不同民族間嬰幼兒血管瘤有無療效差異，尚需要加大樣本含量、更深入的臨床研究。

普萘洛爾因其療效和安全性方面的優勢，已取代傳統治療方法，成為臨床治療血管瘤的一線治療方案。因血管瘤的分型不同，至今尚無一種方法適用于所有情況，一部分血管瘤單獨適用一種方法也許就能取得較好效果，而有些病例即便采取多種方法聯合治療而療效甚微，這也提示廣大臨床醫師需要根據不同情況靈活運用相應治療方法才能事半功倍。

[1]Puttgen KB,Pearl M,Tekes A,et al.Update on pediatric extracranial vascular anomalies of the head and neck[J]. Childs Nerv Syst,2010,26（10）:1417-1433.

[2]葉肖肖,林曉曦，金云波，等.嬰幼兒血管瘤的普萘洛爾治療[J].中華整形外科雜志,2011,27(3)：235-237.

[3]Léauté-Labrèze C,Dumas de la Roque E,Hubiche T,et al.Propranolol for severe hemangiomas of infancy[J].N Engl J Med,2008,358(24):2649-2651.

[4]龔忠誠,凌彬,克熱木·阿巴司,等.普萘洛爾治療24例嬰幼兒血管瘤的臨床觀察[J].實用口腔醫學雜志,2013,29(4): 594-597.

[5]Achauer BM,Chang CJ,Vander Kam VM.Management of haemangioma of infancy:review of 245 patients[J].Plast Reconstr Surg,1997,99(5):1301-1308.

[6]Mulliken JB,Glowacki J.Hemangiomas and vascular malformations in infants and children:a classification based on endothelialcharacteristics[J].Plast Reconstr Surg,1982,69 (3):412-422.

[7]Liu WY.Current Diagnosis and Treatment in Children with Hemangioma[J].J Appl Clin Pediatr,2008,23(11):805-808.

[8]Jadhav VM,Tolat SN.Dramatic response of propranolol in hemangioma:report of two cases[J].Indian J Dermatol VenereaolLeprol,2010,76(6):691-694.

[9]Siegfried EC，Keenan WJ，Al-Jureidini S.More on propranolol for hemangiomas of infancy[J].N Engl J Med，2008，359(26)：2846-2847．

[10]Lawley LP，Siegfried E,Todd JL.Propranolol Treatmentfor Hemangiomas of infancey：Risks and recommendations[J]. Pediatr Dermatolgy，2009，26(5)：610-614．

[11]Zhou HH.Racial difference in drug response:Altered sensitivity to and clearance of propranolol in men of Chinese descent as compared with American white[J].N Engl J Med,1989,320(7):565.

[12]肖強，李勤，齊向東，等.口服普萘洛爾治療嬰幼兒頭面部血管瘤[J].中華小兒外科雜志,2012,33(9):644-646.

[13]鄭家偉，張凌，麥華明，等.嬰幼兒血管瘤藥物治療的新策略[J].中國頜面外科雜志，2012，10(5)：415-416.

[14]詹明坤，謝義德，郭志輝，等.大劑量普萘洛爾治療嚴重嬰幼兒血管瘤的初步臨床觀察[J].中華整形外科雜志，2011，27(3)：166-169.

The Efficacy of haemangioma treated with propranololin Xinjiang Region

ZHANG Jing,LING Bin,LIU Jie,YIN Xiao-peng,GONG Zhong-cheng,LIN Zhao-quan
(Deprtment of Maxillofacial Surgery,the First Affiliated Hospitalof xinjiangMedicalUniversity,Urumqi 830054,Xinjiang,China)

Objective To investigate the efficacy of systemic propranolol in the treatment infantile hemangiomas of xinjiang area.Methods From March 2012 to March 2014,A total of 42 infantile hemangiomas of patient(10 males and 32 females)in Maxillofacial Surgery the first hospital of xinjiang Medical University aged 1-14 m of hemangioma were treated with propranololat the dosage of Half an hour after the meal(0.5mg/kg/d for the patients aged≤3m,and 1 mg/kg/d for the patient aged 3-6m,And 2mg/kg for the patients aged≥6m).every 1month,3month,6month,9month and 12month the changes of tumor size.texture and color were monitored and recorded at a regular interval.The adverse effects after medication were observed and managed accordingly.The shortterm results were evaluated using a Achauer point scale system.Results Allof the 42 patient follow up for 12months,the overallresponse was Scale I in 3patient,Scale IIin 16,Scale IIIin 13patient,and Scale IV in 10.No serious adverse effect were observed in all cases.There was no statistically significant between sex,race,tumor location，the various type of hemangiomas and treatment efficacy(＞0.05).There was significantly different in PSV before（46.4±26.87cm/s）and after（17.67± 8.05cm/s）treatment for 42 patients（＜0.05）；There was significantly different in RIbefore（0.54±0.12）and after（0.82±0.15）treatment for 42 patients（＜0.05）；No serious adverse effect were seen. Conclusion Oralpropranololis effective for treamentof infantile hemangiomas had minor side effect.

infantile hemangioma;propranolol;efficacy

R732.2

A

1008-6455（2014）23-1981-04

2014-11-17

2014-12-18

編輯/李陽利

新疆維吾爾自治區自然科學基金面上項目（編號：2013211A080）

林兆全，男，主任醫師，博士生導師，碩士生導師；研究方向：口腔頜面部腫瘤的基礎與臨床研究；E-mail:125776388@qq.com