冠心病患者血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平與Gensini評(píng)分的相關(guān)性研究

張 放，安浩君，李 霞，張志強(qiáng)，王志軍

γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyltansferase，GGT)廣泛應(yīng)用于肝膽系統(tǒng)疾病的診斷與預(yù)后檢測。近期研究表明，血清GGT水平還與心血管疾病、卒中及其相關(guān)危險(xiǎn)因素有關(guān)[1-2]。冠心病是心血管醫(yī)學(xué)的一個(gè)重大挑戰(zhàn)，對(duì)急性、危及生命事件的心血管疾病預(yù)測具有重大意義。冠狀動(dòng)脈造影是確診冠心病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，并通過Gensini評(píng)分[1]評(píng)估冠狀動(dòng)脈的嚴(yán)重程度。近年來，參與血管壁動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的因素已成為研究的焦點(diǎn)，尤其是動(dòng)脈粥樣硬化病變的不穩(wěn)定因素，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變破裂和血栓形成的因素。血清GGT活化水平作為一種新的心血管疾病預(yù)測因子[1]，成為研究的熱點(diǎn)之一。本研究旨在通過分析血清GGT水平與Gensini評(píng)分的相關(guān)性，明確血清GGT水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2012年2月—2012年12月在唐山市工人醫(yī)院心內(nèi)一科住院并行冠狀動(dòng)脈造影檢查的患者260例，其中男163例，女97例。根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影檢查確診冠心病患者190例納入本研究，其中男129例，女61例；年齡36～86歲，平均(60.2±10.6)歲。冠心病定義為發(fā)現(xiàn)至少有一支冠狀動(dòng)脈管腔直徑≥50%狹窄病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝膽系統(tǒng)疾病者；肝酶升高超過臨床參考值〔丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>80 U/L；GGT>80 U/L〕2倍及以上者；各種急慢性感染性疾病者；腎功能嚴(yán)重障礙者；腦血管疾病者；風(fēng)濕性心臟瓣膜病者；充血性心力衰竭者；惡性腫瘤、白血病、自身免疫性疾病等消耗性疾病者；凝血功能障礙、患有其他疾病需服用維生素類藥物和應(yīng)用激素者；依從性差者；酗酒者。患者住院期間均給予規(guī)范化治療。本研究經(jīng)河北聯(lián)合大學(xué)附屬唐山工人醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 對(duì)所有患者進(jìn)行基本臨床資料收集，包括人口學(xué)資料、既往病史、煙酒史、生命體征等。

1.2.2 生化檢查 所有患者清晨空腹抽取肘靜脈血檢測ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、GGT、空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、尿素氮(BUN)等生化指標(biāo)。

1.2.3 冠狀動(dòng)脈造影檢查 患者均具有冠狀動(dòng)脈造影指征且無禁忌證，由經(jīng)驗(yàn)豐富的心血管介入醫(yī)師行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，必要時(shí)行球囊擴(kuò)張及支架植入術(shù)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)推薦的美國AHA的血管分段標(biāo)準(zhǔn)將冠狀動(dòng)脈分為15段，根據(jù)Gensini評(píng)分準(zhǔn)則確定冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度，將病變血管分為左主干、左前降支、回旋支和右冠狀動(dòng)脈；每支血管根據(jù)狹窄程度進(jìn)行分值設(shè)定：管腔狹窄≤25%計(jì)1分，26%～50%計(jì)2分，51%～75%計(jì)4分，76%～90%計(jì)8分，91%～99%計(jì)16分，100%完全閉塞計(jì)32分；不同節(jié)段冠狀動(dòng)脈乘以相應(yīng)系數(shù)：左主干病變×5；左前降支近段×2.5，中段×1.5，遠(yuǎn)段×1；第一對(duì)角支×1；第二對(duì)角支×0.5；左回旋支近段×2.5，中段×1.5，遠(yuǎn)段和后降支均×1，后側(cè)支×0.5；右冠狀動(dòng)脈近、中、遠(yuǎn)段和后降支均×1。Gensini評(píng)分為各節(jié)段冠狀動(dòng)脈血管分值之和，且得分越高說明狹窄程度越嚴(yán)重。

1.3 分組方法 根據(jù)GGT四分位數(shù)將患者分為4組：第1四分位組(GGT≤17 U/L)、第2四分位組(17 U/L 30 U/L)，對(duì)各變量進(jìn)行趨勢分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較 4組患者年齡、TC、TG、LDL-C、Cr、UA、Gensini評(píng)分、行PCI手術(shù)率、吸煙率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。第4四分位組TC、LDL-C、Cr、UA、Gensini評(píng)分高于第1四分位組和第2四分位組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；第3四分位組TC、Gensini評(píng)分高于第1四分位組和第2四分位組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

表1 4組患者一般資料比較

注：▲為χ2值；與第1四分位組比較，*P<0.05；與第2四分位組比較，○P<0.05；與第3四分位組比較，△P<0.05；SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，F(xiàn)BG=空腹血糖，ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST=天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，Cr=肌酐，UA=尿酸，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，PCI=經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療

2.2 血清GGT水平與冠心病各危險(xiǎn)因素的相關(guān)性分析 血清GGT水平與Gensini評(píng)分、年齡、TC、TG、LDL-C、Cr、UA水平呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(P<0.05，見表2)。

表2 血清GGT水平與冠心病危險(xiǎn)因素的相關(guān)性

Table2 Correlation between serum GGT levels and risk factors of coronary heart disease

年齡TCTGHDL-CLDL-CCrUAGensini評(píng)分r值0 2250 1360 162-0 1040 2310 1620 2130 312P值0 0020 0410 026 0 0420 0010 0430 0030 001

2.3 血清GGT水平與Gensini評(píng)分的相關(guān)性 以血清GGT水平為因變量，Gensini評(píng)分為自變量行多元線性回歸分析顯示，Gensini評(píng)分的升高與血清GGT水平的升高存在劑量-反應(yīng)關(guān)系，校正冠心病相關(guān)危險(xiǎn)因素后，Gensini評(píng)分均進(jìn)入回歸方程，隨血清GGT水平的升高而增加(P<0.05，見表3)。

表3 血清GGT水平與Gensini評(píng)分的相關(guān)性

注：模型1：未校正；模型2：校正年齡、吸煙、飲酒、SBP、DBP；模型3：校正年齡、吸煙、飲酒、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C；模型4：校正年齡、吸煙、飲酒、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Cr、UA

3 討論

血清GGT是一種分子量為68 000 Da的二聚體糖蛋白，包含分子量46 000 Da的重鏈和分子量22 000 Da的輕鏈。GGT主要從肝臟釋放，因此血清GGT作為肝細(xì)胞炎癥及肝細(xì)胞內(nèi)TG積累、肥胖、非酒精性脂肪肝(NAFLD)等疾病的敏感指標(biāo)[3-4]。隨后發(fā)現(xiàn)，腎、胰腺、腸道和血管內(nèi)皮等[1]肝外組織中也有GGT存在，活化的GGT通過參與谷胱甘肽的氧化還原反應(yīng)影響多種疾病的發(fā)生、發(fā)展。近期，GGT在心血管疾病臨床演變中的作用成為研究的熱點(diǎn)之一。

Gensini評(píng)分是測定冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的評(píng)分系統(tǒng)，評(píng)分高低主要與冠狀動(dòng)脈狹窄程度及供血范圍相關(guān)，評(píng)分越高，冠狀動(dòng)脈病變?cè)絿?yán)重。本研究發(fā)現(xiàn)，血清GGT水平與冠狀動(dòng)脈Gensini評(píng)分呈正相關(guān)，且多元線性回歸模型校正年齡、吸煙、飲酒、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Cr、UA等因素后，二者仍存在明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系。提示血清GGT水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)，可能參與冠狀動(dòng)脈斑塊的發(fā)展。芬蘭的一項(xiàng)對(duì)28 838例受試者的研究發(fā)現(xiàn)，血清GGT水平與冠心病密切相關(guān)，尤其是年齡<60歲、有飲酒史或2型糖尿病人群[5]。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示，血清GGT水平與TC、TG、LDL-C水平升高相關(guān)，還發(fā)現(xiàn)GGT水平與Cr、UA水平相關(guān)。1995年的不列顛地區(qū)心臟研究入選7 613例中年男性隨訪觀察11.5年，發(fā)現(xiàn)GGT即使在正常水平也與心血管疾病和全因死亡有關(guān)，還與體質(zhì)指數(shù)、糖尿病、TC、TG、UA等指標(biāo)呈正相關(guān)[6]。Ruttmann等[7]入選163 844例成年人隨訪觀察17年，結(jié)果顯示血清GGT水平與體質(zhì)指數(shù)、TC、TG、血壓、血糖等指標(biāo)密切相關(guān)。Lee等[8]入選3 451例患者隨訪觀察20年，發(fā)現(xiàn)血清GGT水平與TG、男性飲酒、DBP、體質(zhì)指數(shù)、年齡、吸煙、LDL-C和FBG等指標(biāo)相關(guān)。本研究結(jié)果與以上結(jié)果基本一致。

目前，在腦血管、頸動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈的斑塊中均發(fā)現(xiàn)有GGT、氧化脂類和CD68+泡沫細(xì)胞等存在[8-10]。因此，GGT的致病作用可能與GGT在動(dòng)脈壁的定位有關(guān)。高血清GGT可能有助于動(dòng)脈粥樣斑塊中活化GGT酶的積累，并介導(dǎo)各種氧化反應(yīng)，影響斑塊的進(jìn)展與穩(wěn)定性。研究發(fā)現(xiàn)，血清GGT可以部分與LDL-C結(jié)合，形成LDL-GGT復(fù)合物進(jìn)入血管內(nèi)皮的損傷部位。活化GGT介導(dǎo)的氧化還原反應(yīng)水解谷胱甘肽，抑制3價(jià)鐵向2價(jià)鐵轉(zhuǎn)化，從而促使鐵依賴性的氧化還原過程，導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生(ROS;超氧化物陰離子)和應(yīng)激性氧化反應(yīng)[11]，進(jìn)而促進(jìn)LDL-C的氧化[12]和其他促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的氧化反應(yīng)[13]，從而影響斑塊的進(jìn)展與破裂。此外，GGT介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)血小板聚集和血栓形成有一定的作用。這是GGT參與各種動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的可能機(jī)制，但尚需大量病理生理學(xué)研究來進(jìn)一步完善相關(guān)機(jī)制內(nèi)容。

總之，本研究提示，血清GGT水平與冠狀動(dòng)脈病變Gensini評(píng)分呈正相關(guān)關(guān)系，同時(shí)血清GGT水平與冠心病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素相關(guān)，血清GGT水平可能是動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病的獨(dú)立相關(guān)因素。然而，本研究屬于橫斷面研究，不能得到明確的因果關(guān)系，故仍需要進(jìn)一步大規(guī)模的流行病學(xué)研究及生理學(xué)研究證實(shí)。

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