培美曲塞聯合順鉑治療晚期非鱗型非小細胞肺癌的臨床觀察

周國仁 葉勁軍 蔣鳴 馮繼鋒 陸建偉

肺癌是全球范圍內癌癥相關死亡占第一位的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer NSCLC)約占肺癌的80%，臨床確診時約70%患者已處于晚期，喪失手術根治機會，含鉑兩藥化療目前是晚期NSCLC的標準治療方案。近年來的研究證明培美曲塞(PMT)+順鉑(DDP)一線治療非鱗型NSCLC的療效肯定。本研究中采用PMT聯合DDP方案作為觀察組;采用多西他賽(DOC)聯合DDP方案作為對照組，并將2組的療效及不良反應進行比較，進一步探索晚期非鱗型NSCLC的優勢方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇我院2010年1月至2011年12月收治的92例晚期非鱗型NSCLC患者，將其分為觀察組42例和對照組50例。所有患者中，ⅢB期患者55例，Ⅳ期患者37例。觀察組男26例，女16例，年齡45～72歲，中位年齡56.7歲。對照組男24例，女26例，年齡40～76歲，中位年齡59.4歲。2組間性別、年齡、病程、疾病類型等差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 化療方案(1)觀察組:PMT(豪森公司)500 mg/m2，靜滴(＞10 min)，第1天靜脈滴注;DDP25 mg/m2，靜滴2 h，第1～3天;21 d為1個周期，至少2個周期。在首次PMT給藥前1周內肌內注射維生素B121 mg，1次，以后每3個周期(9周)肌注1次，可以與PMT在同一天用藥;每天口服葉酸400 μg，1次/d，連服到PMT用藥結束后21 d。PMT用藥前日、當日和次日連續口服地塞米松4 mg，2次/d。(2)對照組:DOC(恒瑞公司)75 mg/m2，靜脈滴注，第1天;DDP 25 mg/m2，靜滴2 h，第1～3天;21 d為1個周期，至少2個周期。DOC用藥前日、當日和次日連續口服地塞米松4 mg，2次/d。

1.3 觀察指標治療2個周期后，按照2009年的RECIST 1.1版標準進行療效評價。可測量病灶的評價:完全緩解(CR):所有靶病灶消失;病理性淋巴結短徑＜10 mm。部分緩解(PR):靶病灶長徑總和縮小≥30%。進展(PD):靶病灶長徑總和增加＞20%，并且其絕對值增加＞5 mm，出現新病變也視為PD。穩定(SD):靶病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD。

不可測量病灶的評價:CR:所有不可測量病灶消失;腫瘤標志物正常;所有的淋巴結短徑＜10 mm。非CR/非PD:持續存在的≥1個不可測量病灶和(或)腫瘤標志物異常增高。PD:不可測量病灶明顯增大，新發≥1個病灶都視為PD。

有效率(response rate，RR)為CR和PR病例占所有病例的百分比。疾病控制率(disease control rate，DCR)為CR+PR+SD病例占所有病例的百分比。按NCI-CTC 3.0常見毒性分級標準評價不良反應。分成0～Ⅳ級。

1.4 統計學分析應用統計軟件SPSS 13.0進行數據處理，療效和不良反應率的比較采用等級資料的非參數檢驗和卡方檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier分析方法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效92例患者共化療248.4個周期，平均化療2.7個周期，均可評價療效，結果見表1。觀察組和對照組的療效無統計學差異(Z=-1.715，P=0.086);觀察組與對照組的RR、DCR率亦均無統計學差異(χ2=3.158，P=0.092;χ2=0.657，P=0.563)。觀察組生存中位數為11月，對照生存中位數為12月，從生存曲線可見，2組生存無顯著差異。見圖1。

表1 2組患者近期療效比較(n)

圖1 2組患者的生存曲線

2.2 不良反應主要為骨髓抑制，其次為胃腸道反應、乏力和周圍神經毒性，以1～2級為主，對照組偶見Ⅲ級不良反應。2組不良反應比較，詳見表2。除乏力發生率相近外，觀察組中性粒細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、惡心嘔吐、脫發發生率顯著低于對照組(P＜0.05或P＜0.01)。

3 討論

PMT是一種新型的多靶點抗葉酸藥物，2004年8月被美國FDA批準用于局部晚期或轉移性NSCLC的二線治療藥物，它主要通過抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷甲酰基轉移酶等多種酶的活性而發揮抗腫瘤作用，進一步影響腫瘤細胞合成，抑制細胞增殖［1］。體外實驗結果顯示，PMT對結腸癌、乳腺癌、白血病、胰腺癌、肺癌及胃癌等多種腫瘤具有抗瘤活性［2-3］。一項Ⅱ期臨床研究表明，鉑類聯合PMT方案的療效與常用的含鉑兩藥方案相似，但不良反應的發生率則明顯降低［4］。JMDB研究是一項PMT聯合鉑類一線治療NSCLC的Ⅲ期研究［5］，結果顯示該方案的療效不劣于其他第3代化療藥物聯合鉑類方案，且不良反應低，耐受性好。在治療肺腺癌和大細胞癌中含PMT方案仍具有明顯的治療優勢。鑒于此，美國FDA于2008年9月30日正式批準增加了葉酸酯類似物代謝抑制劑PMT的適應證，允許其與DDP聯用作為伴有非鱗狀組織學特性的局部晚期和遠處轉移的NSCLC的一線治療方案［6］。

表2 2組患者化療不良反應比較(n)

在晚期NSCLC的補救化療中，DOC和PMT較常用，Hanna等［7］研究表明，PMT與泰素帝的總體有效率和中位生存期無明顯差異，在不良反應方面，卻以泰素帝組明顯為高，這一研究奠定了PMT在NSCLC二線治療中的地位。本研究中觀察組RR為52.4%，DCR為88.1%;對照組RR為34%，DCR為82%。2組RR、DCR、中位生存期均無統計學差異，與目前文獻報道結果相似。

2006年ASCO年會上再次報道了JMEN試驗隨訪2年后的更新數據，進一步肯定了PMT對一線化療失敗的晚期NSCLC與DOC的療效相當，但不良反應明顯較DOC降低［8］。本組患者不良反應主要為骨髓抑制，其次為胃腸道反應、乏力和周圍神經毒性，以Ⅰ～Ⅱ級為主，對照組偶見Ⅲ級不良反應。觀察組不良反應顯著低于對照組。

綜上所述，PMT聯合DDP方案和DOC聯合DDP方案對晚期NSCLC的近期臨床療效相近，但PMT聯合DDP方案組耐受性好，不良反應低于DOC聯合DDP方案組，是較為理想的化療方案，更適合于化療耐受性較差的晚期NSCLC患者。

［1］Al-Saleh K，Quinton C，Ellis PM.Role of pemetrexed in advanced non-small-cell lung cancer:meta-analysis of randomized controlled trials，with histology subgroup analysis［J］.Curr Oncol，2012，19(1):e9-e15.

［2］Treat J，Scagliotti GV，Peng G，et al.Comparison of pemetrexed plus cisplatin with other first-line doublets in advanced non-small cell lung cancer(nsclc):a combined analysis of three phase 3 trials［J］.Lung Cancer，2012，76(2):222-227.

［3］Ito S，Ogawa Y，Harada H，et al.Long-term survival of patient with brain metastases from lung cancer treated by pemetrexed monotherapy［J］.Gan To Kagaku Ryoho，2012，39(5):793-796.

［4］Scagliotti GV，Park K，Patil S，et al.Survival without toxicity for cisplatin plus pemetrexed versus cisplatin plus gemcitabine in chemonaive patients with advanced non-small cell lung cancer:a risk-benefit analysis of a large phaseⅢstudy［J］.Eur J Cancer，2009，45(13):2298-2303.

［5］Scagliotti GV，Parikh P，von Pawel J，et al.PhaseⅢstudy comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advancedstage non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2008，26(21):3543-3551.

［6］Huang MS，Tsai JR，Shen MC，et al.Pemetrexed as a possible cause of severe rhabdomyolysis in the treatment of lung cancer［J］.Lung Cancer，2012，76(3):491-492.

［7］Hanna N，Shepherd FA，Fossella FV，et al.Randomized phaseⅢtrial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy［J］.J Clin Oncol，2004，22(9):1589-1597.

［8］Paz-Ares LG，Altug S，Vaury AT，et al.Treatment rationale and study design for a phaseⅢ，double-blind，placebo-controlled study of maintenance pemetrexed plus best supportive care versus best supportive care immediately following induction treatment with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous non-small cell lung cancer［J］.BMC Cancer，2010，10:85.

［9］趙富麗，郭人花.培養曲塞加順鉑治療晚期非小細胞肺癌的效果［J］.中國醫藥導報，2013，10(14):88-90.