注射用白蛋白結合型紫杉醇聯合卡鉑一線治療老年晚期肺鱗癌39例臨床觀察

許菊青 樊衛飛 蒲曉麟 王琳 王峻

白蛋白結合型紫杉醇(nab-P)為一種新型的紫杉醇，與微小白蛋白相結合，并以白蛋白作為載體，去除了溶劑型紫杉醇中溶劑相關的不良反應，提高了使用紫杉醇化療時的安全性，患者用前不需要接受預處理［1］。nab-P可以更好地到達腫瘤微環境，優先被腫瘤細胞攝入。能夠在避免藥物不良反應增加的基礎上提高紫杉醇劑量。國外研究已表明，nab-P聯合卡鉑(nab-PC)在晚期肺鱗癌的治療中具有優勢，≥70歲的老年人總生存期延長［2］。本研究總結了39例老年晚期肺鱗癌患者接受nab-PC作為一線治療的臨床資料，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2010年2月至2012年2月在我科診治的39例老年晚期肺鱗癌患者，其中男36例，女3例，年齡65～83歲，平均(69.8±3.5)歲，均未手術，既往未接受過化療。采用nab-PC一線治療方案。1.2入選標準組織學/細胞學診斷確診的初治肺鱗癌患者，所有患者均未接受手術及放化療等抗腫瘤治療;AJCC癌癥分期(第7版)臨床分期為ⅢB或Ⅳ期;至少有1個可測量的病灶;年齡≥65歲;預計生存時間≥3月;ECOG評分0～2分;血常規、肝腎功能正常，心電圖基本正常;依從性良好并簽署知情同意書。

1.3 治療方法注射用nab-P(阿博利斯生物科技:ABEAXANE)100 mg/m2，第1、8天用藥，卡鉑藥時曲線下面積(AUC)為5，第1天靜滴，21 d為1個周期;所有患者均接受至少2個周期的治療;上述化療方案均在治療中給予常規預防性止吐及必要預處理，對癥支持，必要時給予重組人粒細胞集落刺激因子(rhGCSF)等治療。

1.4 療效及不良反應評定標準參照實體瘤療效評定標準RECIST標準評價療效，2個周期化療結束后進行療效評價，并于4周期后進行療效確認。判斷完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)，有效率(RR)為(CR+PR)/可評價病例數，疾病控制率(DCR)為(CR+PR+SD)/可評價病例數。按照NCICTC3.0常見毒性分級標準評價不良反應(0～Ⅳ級)。無進展生存時間(PFS)為化療開始至疾病進展或死亡的時間，總生存時間(OS)為化療開始至死亡或末次隨訪時間。

2 結果

2.1 治療情況39例患者中，男36例(92.3%)，女3例(7.7%)，吸煙28例(71.8%)，不吸煙11例(28.2%)，ⅢB期18例(46.2%)，Ⅳ期21例(53.8%)，ECOG評分1分者23例(59.0%)，2分者16例(41.0%);39例患者共化療164周期，1例僅化療1個周期后外院就診，其余38例均完成至少2個周期化療，平均化療4.3個周期。全組CR 0例，PR 17例，SD 12例，PD 9例，有效率(RR)為44.7%，疾病控制率(DCR)為76.3%;38例可評價療效的患者均獲隨訪，截止于2013年3月，中位PFS為5.8月，中位OS為11.4月。

2.2 不良反應39例患者均可評價不良反應，主要非血液毒性為神經不良反應、脫發、乏力;血液不良反應方面中性粒細胞減少及貧血較為常見，大多為Ⅰ～Ⅱ級不良反應，發生Ⅲ/Ⅳ級不良反應的患者比例較低，主要為中性粒細胞減少(28.2%)，貧血(18.0%)，乏力(15.4%)，血小板減少(10.3%)。無因不良反應而停藥的患者。其他不良反應均在可控制范圍。

表1 39例肺鱗癌患者的不良反應分級(n，%)

3 討論

根據2008年全球癌癥統計顯示，肺癌的發病率及死亡率居世界首位［3］。同樣，在中國肺癌也是發病率最高的惡性腫瘤，且隨著人口基數的增長及人口老齡化趨勢的加快，這一數字也在進一步升高［4］。其中，非小細胞肺癌(NSCLC)占85%以上，腺癌和鱗癌是主要的病理類型［5-6］。吸煙是肺癌最主要的危險因素［4，7］。

我國肺癌患者的中位年齡是63歲(1996年)［7］，隨著老年人口的增加，老年肺癌的比例逐漸升高，目前超過50%的NSCLC患者診斷時年齡＞65歲，約1/3的患者年齡＞70歲。

自20世紀90年代以來，第3代化療藥物吉西他濱、紫杉醇、多西紫杉醇、長春瑞濱等聯合鉑類方案已成為晚期NSCLC的標準一線治療方案。以上不同含鉑兩藥方案在NSCLC中的總體療效相似，但亞組分析表明腺癌患者療效優于鱗癌［8］。肺鱗癌治療方面一直沒有突破性的進展，在治療選擇方面也相對局限，但近年來一些臨床試驗的結果逐漸引起了人們對于肺鱗癌的重視，其中一項Ⅲ期臨床研究顯示nab-P在肺鱗癌的治療中取得了較好的療效［2］。

nab-P是一種以人血白蛋白作為載體的新型紫杉醇白蛋白凍干劑，它不需要聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇作為助溶劑。載體白蛋白是人體自然的疏水性分子，這一生物特性，增加了紫杉醇在腫瘤細胞中的分布，從而有助于紫杉醇發揮最大功效的同時降低不良反應［9-10］。

Socinski等［2］報道的Ⅲ期隨機臨床研究顯示，與傳統紫杉醇聯合卡鉑(PC)一線治療晚期NSCLC相比，nab-PC治療的客觀緩解率(ORR)更高，亞組分析顯示，肺鱗癌患者，nab-PC方案的ORR較PC方案提高了67%(41%比24%，P＜0.001)，而對非鱗癌患者，nab-PC方案與PC方案療效相似(ORR:26%比25%);同時研究發現年齡≥70歲的NSCLC患者中nab-PC組的OS明顯高于PC組(19.9月比10.4月，P=0.009)，年齡亞組OS延長的原因尚不清楚，可能與溶劑型紫杉醇每3周方案相比，老年人能更好地耐受nab-P每周方案。本研究中nab-PC方案的RR和DCR分別為44.7%和76.3%，與文獻報道一致。

研究認為，nab-P在肺鱗癌患者中療效更好，可能與其微囊蛋白-1(caveolin-1，CAV-1)異常過度表達從而導致nab-P通過gp60-CAV1通路高濃度聚集于腫瘤細胞內有關。已有數據表明肺鱗癌中CAV-1陽性率高達67.1%，而肺腺癌僅為16.7%［6，11-12］。也有研究認為腫瘤組織間隙對nab-P的攝取和蓄積通過白蛋白與富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)之間的相互作用得到加強［10］。SPARC為腫瘤生長過程中分泌，其功能類似白蛋白受體，因此腫瘤組織SPARC陽性的患者nab-P療效更好，這一結果在頭頸部腫瘤、乳腺癌的臨床研究中得到證實［13-14］。其在肺癌中療效尚需進一步臨床研究證實。

卡鉑為第2代鉑類抗癌藥，其作用與順鉑相似，主要能引起靶細胞DNA的交叉聯結，阻礙DNA復制及合成，從而抑制腫瘤細胞生長。在治療NSCLC的化療藥物中，鉑類占有重要地位，與順鉑相比，除血液學毒性外，卡鉑的不良反應低，尤其是腎毒性及胃腸道反應小［15］;老年肺癌患者多伴有慢性心肺疾病及重要臟器功能減退，存在免疫功能減低，藥物代謝能力下降等特點，故應用卡鉑方案更具有優勢，大多數患者耐受良好。

不良反應方面，本研究方案中主要的不良反應為中性粒細胞減少和神經毒性，大多為Ⅰ～Ⅱ級不良反應，Ⅲ/Ⅳ級中性粒細胞減少占28.2%，其中1例患者出現粒細胞缺乏性發熱，經經驗性抗感染、rhG-CSF等對癥治療后，癥狀能改善，不影響下一周期治療;神經毒性主要表現為外周肢體的感覺麻木或異常，未有嚴重的神經毒性發生。其他不良反應中貧血較為常見，占84.6%，可能與老年患者通常伴隨多種基礎疾病及重要器官功能減退有關，但沒有因不良反應停藥的患者。目前已有研究表明，nab-P每周方案的療效和安全性較3周方案更好，125 mg/m2被認為是nab-P每周方案的最大耐受劑量［1］;本研究以老年患者為研究人群，nab-P采用的劑量為100 mg/m2，使得總體的不良反應發生率降低，患者耐受良好，但療效并未受到影響。

綜上，nab-PC一線治療老年晚期肺鱗癌安全有效。本項回顧性分析研究存在樣本量少，未設置對照組等不足。尚未能有力證明nab-PC能夠明顯改善晚期肺鱗癌的生存預后。因此，還需大規模、大樣本多中心前瞻性隨機對照試驗證實。

［1］Rizvi NA，Riely GJ，Azzoli CG，et al.Phase I/II trial of weekly intravenous 130-nm albumin-bound paclitaxel as initial chemotherapy in patients with stage IV non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2008，26(4):639-643.

［2］Socinski MA，Bondarenko I，Karaseva NA，et al.Weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel plus carboplatin as first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer:final results of a phaseⅢtrial［J］.J Clin Oncol，2012，30(17):2055-2062.

［3］Ferlay J，Shin HR，Bray F，et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008:GLOBOCAN 2008［J］.Int J Cancer，2010，127(12):2893-2917.

［4］Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics［J］.CA Cancer J Clin，2011，61(2):69-90.

［5］楊俊，黃茂.老年原發性肺癌144例臨床特點分析［J］.實用老年醫學，2000，14(1):54.

［6］Chen HL，Fan LF，Gao J，et al.Differential expression and function of the caveolin-1 gene in non-small cell lung carci-noma［J］.Oncol Rep，2011，25(2):359-366.

［7］LamWK，White NW，Chan-Yeung MM.Lung cancer epidemiology and risk factors in Asia and Afric［J］.Int J Tuberc Lung Dis，2004，8(9):1045-1057.

［8］Scagliotti GV，Parikh P，von Pawel J，et al.Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advancedstage non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2008，26(21):3543-3451.

［9］Green MR，Manikhas GM，Orlov S，et al.Abraxane，a novel Cremophor-free，albumin-bound particle form of paclitaxel for the treatment of advanced non-small-cell lung cancer［J］.Ann Oncol，2006，17(8):1263-1268.

［10］Xing PY，Li JL，Wang Y，et al.Efficacy and safety of albumin-bound paclitaxel in treating recurrent advanced nonsmall-cell lung cancer［J］.Chin J Cancer Res，2013，25(2):200-205.

［11］Desai N，Trieu V，Yao Z，et al.Increased antitumor activity，intratumor paclitaxel concentrations，and endothelial cell transport of cremophor-free，albumin-bound paclitaxel，ABI-007，compared with cremophor-based paclitaxel［J］.Clin Cancer Res，2006，12(4):1317-1324.

［12］Pelkmans L，Burli T，Zerial M，et al.Caveolin-stabilized membrane domains as multifunctional transport and sorting devices in endocytic membrane traffic［J］.Cell，2004，118(4):767-780.

［13］Desai NP，Trieu V，Hwang LY，et al.Improved effectiveness of nanoparticle albumin-bound(nab)paclitaxel versus polysorbate-based docetaxel in multiple xenografts as a function of HER2 and SPARC status［J］.Anticancer Drugs，2008，19(9):899-909.

［14］Desai N，Trieu V，Damascelli B，et al.SPARC expression correlates with tumor response to albumin-bound paclitaxel in head and neck cancer patients［J］.Transl Oncol，2009，2(2):59-64.

［15］de Castria TB，da Silva EM，Gois AF，et al.Cisplatin versus carboplatin in combination with third-generation drugs for advanced non-small cell lung cancer［J］.Cochrane Database Syst Rev，2013，8:CD009256.

［16］韓利勛，高敬華.多西紫杉醇聯合卡鉑治療晚期非小細胞肺癌56例分析［J］.中國醫藥導報，2009，6(11):157-158.