老年慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期合并2型糖尿病患者血清同型半胱氨酸水平分析

陳姬 張鍵

近年來，同型半胱氨酸(Hcy)的檢測越來越多地得到人們的重視。大量研究結(jié)果證明，Hcy是心、腦及外周血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是2型糖尿病(T2DM)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1-2］。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)由于其患病人數(shù)多，病死率高，已成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題［3］。近年來COPD急性發(fā)作期(AECOPD)合并T2DM的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，兩病并存的患者病情復(fù)雜，治療周期延長，更易誘發(fā)各種并發(fā)癥。Hcy是反應(yīng)性血管損傷氨基酸，已有研究顯示，Hcy在AECOPD、T2DM患者中的水平均升高［2-4］，但在AECOPD合并T2DM患者中的水平尚不清楚。本研究觀察老年AECOPD合并T2DM患者血清中Hcy的水平變化，并探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取本院老年病科2011年1月至2013年3月住院的老年AECOPD患者共85例，年齡65～85歲，男58例，女27例。其中老年AECOPD合并T2DM組50例，平均年齡(72.0±7.5)歲;單純AECOPD組35例，平均年齡(71.6±8.0)歲。另設(shè)老年非COPD患者30例作為對照組，平均年齡(70.6±7.1)歲。

1.2 方法

1.2.1 入選及排除標(biāo)準(zhǔn):入選標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會2007年制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》［5］和2010年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會制定的《中國2型糖尿病防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。排除標(biāo)準(zhǔn):COPD穩(wěn)定期、支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘、肺間質(zhì)病、特發(fā)性肺動脈高壓、合并肺栓塞及氣胸者、嚴(yán)重心功能不全、急性冠脈綜合征、肝腎疾病、急性腦血管病、處于某種疾病急性發(fā)作期可能影響試驗(yàn)結(jié)果者、腹部或頭部動脈瘤、近期進(jìn)行過胸部或腹部手術(shù)、急性傳染病、炎癥性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血管炎病史)、近期服用特殊藥物(如甲氨蝶呤、卡馬西平、苯妥英鈉、異煙肼等)。

1.2.2 血清Hcy水平測定:研究對象禁食8 h，次日晨空腹采肘正中靜脈血5 ml，置于含2%乙二胺四乙酸二鈉100 ml的一次性試管，2 h內(nèi)在4℃條件下3000 r/min離心10 min，分離血清，標(biāo)本置-80℃冰箱保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清Hcy。本研究將Hcy正常范圍定為5～15.9 μmol/L，＞15.9 μmol/L為高Hcy血癥。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用ˉx±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較3組患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、用藥情況等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見表1。

表1 3組患者一般資料比較

2.2 3組Hcy水平的比較結(jié)果顯示，AECOPD合并T2DM組和單純AECOPD組血清Hcy水平、高Hcy血癥檢出率均高于對照組(P＜0.01)，AECOPD合并T2DM組較單純AECOPD組血清Hcy水平、高Hcy血癥檢出率增高(P＜0.05)，見表2。

表2 3組血清Hcy水平及高Hcy血癥檢出率比較

3 討論

目前研究認(rèn)為，Hcy是一種反應(yīng)性血管損傷氨基酸，其致病機(jī)制主要是抑制內(nèi)皮細(xì)胞的合成，促使大量自由基和活性氧化物的生成，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)動脈血管平滑肌細(xì)胞的增生，同時(shí)抑制凝血酶調(diào)節(jié)蛋白在內(nèi)皮細(xì)胞表面的表達(dá)，降低抗凝血酶的活性，促使血小板黏附聚集，導(dǎo)致血栓形成或動脈粥樣硬化［7-8］。高Hcy血癥患者存在明顯的血管內(nèi)皮損傷、血小板活化及凝血酶激活，處于血栓前狀態(tài)。血栓前狀態(tài)是多種因素引起的機(jī)體止血、凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)或障礙的一種病理過程，易導(dǎo)致血栓形成的多種血液學(xué)改變。COPD患者由于缺氧、二氧化碳潴留、酸中毒等原因可存在血栓前狀態(tài)，在COPD急性發(fā)作期，凝血功能的變化更加顯著。故高Hcy血癥在AECOPD患者中更易出現(xiàn)血栓前狀態(tài)，從而引起心腦血管、肺栓塞等疾病的發(fā)生、發(fā)展。

本研究結(jié)果顯示，AECOPD合并T2DM組及單純AECOPD組血清Hcy水平、高Hcy血癥檢出率與對照組比較均顯著增高，從而證實(shí)了AECOPD患者存在高Hcy血癥，這與國外研究相一致［4］。然而導(dǎo)致AECOPD患者血漿Hcy水平增加的機(jī)制目前尚不完全清楚，可能有:(1)AECOPD患者在缺氧/復(fù)氧后引起的氧化應(yīng)激使肺內(nèi)氧化產(chǎn)物明顯增加，降低了Hcy再甲基化為蛋氨酸的過程，導(dǎo)致高Hcy血癥［9］;(2)AECOPD患者增強(qiáng)的肺部及全身氧化應(yīng)激可使肝臟的胱硫醚合成酶活性明顯降低，從而使Hcy轉(zhuǎn)硫化代謝下降，最終導(dǎo)致高Hcy血癥［10］;(3)由于AECOPD患者存在肺部及全身氧化應(yīng)激增強(qiáng)，Hcy作為新的氧化劑通過參與AECOPD的氧化應(yīng)激而造成組織損傷［11-12］;(4)COPD患者長期慢性缺氧、交感神經(jīng)持續(xù)興奮、去甲腎上腺素的壓力反射敏感性增高、產(chǎn)生大量自由基使內(nèi)皮素水平升高干擾Hcy代謝轉(zhuǎn)化，血中Hcy增高;(5)缺氧/復(fù)氧后引起氧化應(yīng)激，Hcy被自動氧化，過氧化氫不斷增多，內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，S-腺苷-L-甲硫氨酸減少，Hcy的清除降低［13］。此外，由于慢性缺氧、高碳酸血癥、心功能不全、胃腸淤血等致胃腸道消化吸收功能障礙，心肺功能不全患者飲食時(shí)呼吸困難限制了營養(yǎng)物質(zhì)的攝入，導(dǎo)致AECOPD患者葉酸、維生素B12水平降低，出現(xiàn)Hcy代謝紊亂，繼而引起高Hcy血癥。

本研究亦顯示，AECOPD合并T2DM組較單純AECOPD組血清Hcy水平增高，且有更高的高Hcy血癥檢出率，提示在T2DM狀態(tài)下，AECOPD患者Hcy水平進(jìn)一步升高，兩者可能相互影響而促使高Hcy血癥的出現(xiàn)，其可能與以下因素有關(guān):(1)T2DM患者可能存在胰島素抵抗，致使血漿胰島素水平升高，而胰島素可通過對Hcy代謝中的一些酶，如胱硫醚β合成酶活性發(fā)生變化，而使血清Hcy水平升高［14］，高Hcy血癥在糖尿病患者中，可加劇葡萄糖的直接作用及氧化修飾后的葡萄糖產(chǎn)生氧自由基，對血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷［15］。(2)COPD伴隨的體力活動的減少加重肌肉組織丟失和脂肪的堆積進(jìn)一步加重胰島素抵抗;對于AECOPD患者，抗生素、支氣管擴(kuò)張劑與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合是重要治療方案，但低氧血癥、感染、外源性糖皮質(zhì)激素等多種因素可能進(jìn)一步使糖尿病患者的血糖調(diào)控異常，從而進(jìn)一步影響血清Hcy水平。(3)Hcy增高引起的血管病變會導(dǎo)致糖尿病眼病、腎病等并發(fā)癥的發(fā)生，腎臟血管的病變又會影響到Hcy的代謝，從而導(dǎo)致T2DM患者血清中Hcy濃度的升高［16］。

綜上所述，老年AECOPD及合并T2DM患者血清中Hcy水平升高，監(jiān)測血清Hcy水平變化，盡早降低Hcy水平對老年AECOPD及老年AECOPD合并T2DM患者預(yù)防心腦血管疾病、肺栓塞等有重要的臨床意義。應(yīng)用葉酸、VitB6和VitB12可降低血清Hcy濃度，但對能否逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的嚴(yán)重病理變化尚需進(jìn)一步研究［17-18］。

［1］Wald DS，Law M，Morris JK.Homocysteine and cardiovascular disease:evidence on causality form a meta-analysis［J］.BMJ，2002，325(7374):1202.

［2］Gazzaruso C，Coppola A，Montalcini T，et al.Lipoprotein(a)and homocysteine as genetic risk factors for vascular and neuropathic diabetic foot in type 2 diabetes mellitus［J］.Endocrine，2012，41(1):89-95.

［3］中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)會分會.慢性阻塞性肺疾病診治指南［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2002，25(8):453.

［4］Andersson A，Ankerst J，Lindgren A，et al.Hyperhomocysteinemia and changed plasma thiol redox status in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Clin Chem Lab Med，2001，39(3):229-233.

［5］中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂)［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30(1):8-17.

［6］中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南(2010年版)［J］.中國糖尿病雜志，2012，20(1):S1-S37.

［7］Jiang X，Yang F，Brailoiu E，et al.Differential regulation of homocysteine transport in vascular endothelial and smooth muscle cells［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27(9):1976-1983.

［8］孫娟，譚紅梅，程超，等.高同型半胱氨酸誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙促進(jìn)微循環(huán)障礙和微血栓形成［J］.中國病理生理雜志，2007，23(12):2336-2340.

［9］劉險(xiǎn)峰，張國華.同型半胱氨酸與內(nèi)科常見病［M］.北京:人民軍醫(yī)出版社，2007:2.

［10］Jordan W，Berger C，Cohrs S，et al.CPAP-therapy effectively lowers serum homocysteine in obstructive sleep apnea syndrome［J］.J Neural Transm，2004，111(6):683-689.

［11］Nadeem A，Raj HG，Chhabra SK.Increased oxidative stress and altered levels of amtioxidants in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Inflammation，2005，29(1):23-32.

［12］Ochs-Balcom HM，Grant BJ，Muti P，et al.Antioxidants，oxidative stress，and pulmonary function in individuals diagnosed with asthma or COPD［J］.Eur J Clin Nutr，2006，60(8):991-999.

［13］吳淑慶，錢令嘉.應(yīng)激對同型半胱氨酸代謝的負(fù)性調(diào)節(jié)［J］.生理學(xué)報(bào)，2004，56(4):521-524.

［14］Kim J，Park MH，kim E，et al.Plasma homocysteine is associated with the risk of mild cognitive impairment in an elderly Korean population［J］.J Nutr，2007，137(9):2093-2097.

［15］Quadri P，F(xiàn)ragiacomo C，Pezzati R，et al.Homocysteine and B vitamins in mild cognitive impairment and dementia［J］.Clin Chem Lab Med，2005，43(10):1096-1100.

［16］牛杰，毛節(jié)明，陳明哲，等.高同型半胱氨酸血癥中的氧化損傷機(jī)制的臨床研究［J］.臨床心血管病雜志，2003，19(6):347-348.

［17］張海燕，李強(qiáng).高同型半胱氨酸血癥與疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展［J］.實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2011，25(6):518-519.

［18］宋文娟，吳俊，高榮，等.葉酸對老年腦梗死伴高血壓患者同型半胱氨酸水平和認(rèn)知功能的影響［J］.實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2012，26(6):507-510.