老年急性冠脈綜合征患者血清生長分化因子-15的表達及其臨床意義

王樂 李文文 魏梅 劉永升 王慶勝 劉麗

急性冠脈綜合征(ACS)是由于冠狀動脈硬化斑塊破裂、血栓形成，造成管腔完全或不全閉塞所致的一組臨床綜合征，包括不穩定型心絞痛(UAP)、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死和猝死。臨床表現各異，預后千差萬別。如何對ACS進行更好的診斷、危險分層和預后評估，從而指導其治療顯得尤為重要。近年研究表明，生長分化因子-15(GDF-15)對于ACS患者的危險分層具有重要意義［1］，同時與ACS的全因死亡率密切相關。本研究旨在探討老年ACS患者血清GDF-15濃度變化及其對危險分層和預后的價值。

1 對象和方法

1.1 對象入選2012年1～9月在秦皇島市第一醫院進行冠脈造影檢查的156例患者，年齡65～78歲，平均(70.5±7.8)歲，其中男117例，女39例，包括急性心肌梗死(AMI)組46例，UAP組70例以及同期因胸痛、胸悶癥狀入院經冠脈造影排除冠心病的對照組40例。所有患者采用MP5F導管以Judkins法行左右冠脈造影，并由2位經驗豐富的醫生目測冠脈狹窄程度，將管腔狹窄≥50%定義為有意義的病變，確診為冠心病。排除標準:既往有心肌梗死史;心力衰竭或射血分數＜50%;瓣膜性心臟病;各類心肌病;慢性阻塞性肺疾病;嚴重肝、腎功能不全;感染性疾病;自身免疫性疾病及各類腫瘤。

1.2 臨床資料收集收集年齡、性別、冠心病易患因素(吸煙史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史及冠心病家族史)、入院時測量患者的身高、體質量，并計算體質量指數(BMI)。

1.3 生化指標測定所有研究對象于入院時即刻抽取空腹肘靜脈血3 ml，分離血清，采用全自動生化分析儀(日立7600-120，日本)和檢測試劑盒(豪邁，德國)測定血肌酐、尿酸、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。

1.4 血清GDF-15水平測定所有患者于冠脈造影前采集空腹動脈血5 ml，1 h內于4℃，3000 r/min離心15 min，留取上層血清，置于-80℃冰箱保存待批量測定。采用酶聯免疫法檢測GDF-15，人GDF-15試劑盒購自上海繼綿化學科技有限公司。操作步驟嚴格按照說明書進行。

1.5 隨訪ACS組(116例)隨訪時間以入院開始，為期6月，以電話、門診復查的方式進行，記錄患者的心血管事件(包括惡性心律失常、心力衰竭、再發心絞痛、AMI、心源性猝死、血運重建)發生的情況。然后將上述患者分為心血管不良事件(adverse cardiovascular events，ACEs)組和無不良心血管事件(none adverse cardiovascular events，NACE)組。

1.6 統計學分析數據采用SPSS 11.5軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差(ˉx±s)表示，2組間均數比較采用獨立樣本t檢驗，多組間均數比較采用方差分析，計數資料用百分數表示，計數資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.13 組間的臨床資料比較3組年齡、性別、BMI、血壓、血脂、血糖、肌酐、尿酸等基線資料比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 3組間基線資料比較

2.2 3組患者血清GDF-15水平比較AMI組GDF-15水平顯著高于UAP組與對照組(P＜0.05或P＜0.01)，差異具有統計學意義，UAP組與對照組比較差異也有統計學意義(P＜0.01)。見表2。

表2 3組血清GDF-15水平比較(±s，ng/L)

表2 3組血清GDF-15水平比較(±s，ng/L)

注:與對照組比較，＊＊P＜0.01;與UAP組比較，△P＜0.05

組別GDF-15對照組(n=40)641.97±143.90 UAP組(n=70)735.06±144.94＊＊AMI組(n=46)815.41±227.54＊＊△

2.3ACEs組和NACE組GDF-15水平的比較隨訪的116例ACS患者中NACE者78例，38例患者發生心血管事件，其中惡性心律失常8例，心力衰竭6例，再發心絞痛10例，AMI 5例，心源性猝死4例，血運重建5例。2組患者的臨床資料和用藥情況差異均無統計學意義，見表3。ACEs組患者較NACE組患者在入院時有更高的GDF-15水平［(976.50±143.03)ng/L比(664.82±96.68)ng/L，P＜0.01］。

表3 ACEs組與NACE組臨床資料和臨床用藥比較

3 討論

GDF-15是轉化生長因子-β(TGF-β)超家族成員之一，參與調節器官生長、分化和組織修復等多種生物學作用，發揮抗炎癥反應、抗細胞凋亡和抑制細胞生長等生物學作用［2］。近年研究發現，GDF-15在正常的心肌細胞中不表達，但在缺血或壓力負荷過重等應激狀態下，在心肌細胞中表達增高。Kempf等［3］發現在鼠短暫冠狀動脈結扎后，心肌細胞中的GDF-15表達水平顯著增加。GUSTO-Ⅳ研究發現未接受再灌注治療的非ST段抬高型心肌梗死患者中大約2/3的患者GDF-15水平高于年齡匹配的健康人的上限(1200 ng/L)，約1/3患者血清GDF-15水平顯著升高［4］。ASSENT研究發現741例ST段抬高型心肌梗死的患者中約72.7%患者血清GDF-15高于年齡匹配的健康人的上限，約42.8%的患者GDF-15水平明顯增高［5］。本研究結果顯示，AMI組和UAP組血清GDF-15水平顯著高于對照組，提示GDF-15可能為ACS心肌損傷的生物標志物。AMI和UAP代表著冠脈不穩定狀態，它們均是由不穩定斑塊破裂、繼發血栓形成，繼而導致冠脈不同程度的狹窄，從而引起心肌缺血，但它們心肌缺血的程度不同。本研究結果顯示AMI組血清GDF-15水平顯著高于UAP組，提示GDF-15可能會作為鑒別ACS類型的標志物。

研究表明GDF-15可作為預測AMI患者發生死亡及心力衰竭的標志物，并且其提供的預后信息價值超過臨床因素及腦鈉肽前體［6］。本研究顯示，116例老年ACS患者在6月的隨訪中，有38例患者發生心血管事件，ACEs組血清GDF-15水平顯著高于NACE組，提示老年ACS患者，血清GDF-15水平越高，其發生心血管事件的危險性也就越大，GDF-15可能作為判斷老年ACS近期預后的指標。

［1］Wollert KC，Kempf T，Lagerqvist B，et al.Growth differentiation factor 15 for risk stratification and selection of an invasive treatment strategy in non ST-elevation acute coronary syndrome［J］.Circulation，2007，116(14):1540-1548.

［2］鄭凌冰，郭艷紅，于海奕，等.血清生長分化因子-15與急性冠脈綜合征的相關性分析［J］.北京大學學報:醫學版，2011，43(2):250-254.

［3］Kempf T，Eden M，Strelau J，et al.The transforming growth factor-beta super family member growth-differentiation factor-15 protects the heart from ischemic/reperfusion injury［J］.Circ Res，2006，98(3):351-360.

［4］Wollert KC，Kempf T，Peter T，et al.Prognostic value of growth-differentiation factor-15 in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome［J］.Circulation，2007，115(8):962-971.

［5］Kempf T，Bjorklund E，Olofsson S，et al.Growth-differentiation factor-15 improves risk stratification in ST-segment elevation myocardial infarction［J］.Eur Heart J，2007，28(23):2858-2865.

［6］Khan SQ，Ng K，Dhillon O，et al.Growth differentiation factor-15 as a prognostic marker in patients with acute myocardial infarction［J］.EurHeartJ，2009，30(9):1057-1065.