低滲非離子型造影劑對2型糖尿病及Ⅰ～Ⅲ期糖尿病腎病患者腎功能的影響研究

劉春斌，李 凱，黃 松

近年來，隨著造影劑在臨床診斷和介入診治技術中的廣泛應用，造影劑腎病(CIN)已成為院內獲得性急性腎損傷的第3大原因，其發生率為0.7%～20.0%[1-2]。研究表明，2型糖尿病(T2DM)是導致CIN的高危因素，T2DM患者CIN發生率為5%～30%[3]。但目前關于CIN的研究多集中于行冠狀動脈造影時造影劑對腎功能的影響。本研究旨在探討低滲非離子型造影劑對T2DM及Ⅰ～Ⅲ期糖尿病腎病(DN)患者腎功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年9月—2013年8月在廣西醫科大學第一附屬醫院行腎臟CT灌注成像檢查的患者50例，其中T2DM及Ⅰ～Ⅲ期DN患者25例(觀察組)，健康志愿者25例(對照組)。T2DM及DN的診斷均符合1999年WHO制定的糖尿病及DN診斷標準；排除標準：合并高血壓、心臟病、嚴重肝腎功能不全患者，并發癥酮癥酸中毒、高滲性昏迷等患者，對碘劑過敏者，近10 d內曾行造影檢查者。觀察組中男13例、女12例，平均年齡(57.7±7.3)歲；對照組中男13例、女12例，平均年齡(56.7±7.0)歲，兩組患者的性別、年齡具有均衡性。本研究經廣西醫科大學第一附屬醫院倫理委員會審批，所有受試者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 腎臟CT灌注成像檢查 所有受試者檢查前禁食12 h，進行腹式呼吸訓練，檢查時取仰臥位，在平靜腹式呼吸時以腹部為中心捆綁腹帶，胸部、甲狀腺及盆腔、生殖腺區域覆蓋防護衣。兩組受試者均選擇肘前靜脈徑路，采用8號套管針及高壓注射器注射低滲非離子型造影劑碘普羅胺注射液(優維顯300，含碘300 mg/ml)50 ml，注射速度為4.0 ml/s；注射后延遲6 s選定右腎門水平為灌注層面進行掃描；采用標準水化方案進行充分水化，即灌注前及灌注后12 h靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液，1 ml·kg-1·h-1。

1.3 觀察指標 (1)CIN發生情況。CIN定義為使用造影劑后72 h內血肌酐水平較基線水平升高≥25%或絕對值升高≥44.2 μmol/L(0.5 mg/dl)，并排除其他腎功能影響因素[2]。(2)灌注前及灌注后第1、3天空腹血糖、24 h尿微量清蛋白、24 h尿蛋白定量、血尿素氮、血肌酐、血尿酸。(3)估算腎小球濾過率(C-GFR)，根據CKD-EPI方程[4]進行估算：≤62歲女，C-GFR=144×(血肌酐/62)-0.329×0.993年齡；>62歲女，C-GFR=144×(血肌酐/62)-1.209×0.993年齡；≤80歲男，C-GFR=144×(血肌酐/80)-0.411×0.993年齡；>80歲男，C-GFR=144×(血肌酐/80)-1.209×0.993年齡。(4)造影相關并發癥情況，包括造影劑急性變態反應、暫時性動脈痙攣、血腫、休克、喉頭痙攣水腫、肺水腫等。

2 結果

兩組受試者均未發生CIN。兩組間比較，空腹血糖、24 h尿微量清蛋白、24 h尿蛋白定量、血尿素氮、血肌酐及C-GFR間差異均有統計學意義(P<0.05)，血尿酸間差異無統計學意義(P>0.05)；組內比較，除空腹血糖、血尿酸差異有統計學意義外，余指標差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。兩組受試者均未發生造影劑急性變態反應、暫時性動脈痙攣、血腫、休克、喉頭痙攣水腫、肺水腫等造影相關并發癥。

表1 兩組受試者觀察指標比較

注：C-GFR=估算腎小球濾過率；與灌注前比較，*P<0.05；與灌注第1天比較，△P<0.05

3 討論

DN是糖尿病的常見并發癥之一，常伴有糖代謝紊亂及嚴重心血管并發癥，治療比較復雜。因此，探討早期腎損傷的特征對于早期明確診斷、判斷患者預后具有重要意義。目前，DN早期診斷的方法主要有3類：(1)實驗室檢查及生化指標、免疫指標檢查，如尿微量蛋白系列測定等，24 h尿微量清蛋白是其中優先選擇的診斷指標；(2)腎活檢，但因其為有創性檢查而限制了其在臨床的應用；(3)影像學檢查，如B超、CT灌注成像腎功能定量分析及MRI等。CT灌注成像作為一種評價器官組織血流灌注狀態的影像學檢查方法，隨著硬件設備及相關軟件的不斷研發升級，已逐步應用于腎功能定量分析研究中。劉曉晟等[5]研究認為，腎臟CT灌注成像可以反映早期急性腎衰竭(ARF)的血流動力學變化；采用腎臟CT灌注成像對腎臟皮質腎小球的各異向分布進行量化分析可作為早期DN的敏感指標[6]。CT灌注成像用以評價器官組織的血流灌注狀態，具有操作簡單、數據采集時間短、空間分辨率高、重復性好等優點，有望成為早期DN的首選檢查方法，但由于長期以來擔心造影劑對腎功能的影響，即可能會導致CIN的發生而限制了其在臨床上的應用。

目前認為，CIN的危險因素有高齡、慢性腎臟病、糖尿病、心力衰竭、高血壓、血容量不足、大劑量造影劑及周圍血管疾病等[7-8]，其中慢性腎功能不全和糖尿病是CIN最重要的危險因素[9]。肖丹等[10]進行的一項前瞻性研究表明，T2DM患者CIN發生率為15%。大部分基于冠狀動脈造影患者的研究表明，高齡(≥60歲)〔RR=8.80，95%CI(1.12，16.26)〕、術前eGFR<60 ml·min-1·(173 m2)-1〔RR=8.28，95%CI(6.47，8.59)〕、造影劑劑量≥180 ml〔RR=4.960，95%CI(1.586，13.584)〕是CIN的危險因素；在糖尿病患者中，造影劑劑量每增加100 ml，其CIN發生率增加30%[7，11]。但冠狀動脈造影劑使用劑量較大，而腎臟CT灌注成像使用的多是非離子型和低滲造影劑且劑量較小。既往研究認為CIN是由于造影劑引起腎小管和血管內皮細胞凋亡、壞死所致，但近年實驗研究和臨床研究表明，離子型和高滲造影劑可導致腎小管和血管內皮細胞的凋亡、壞死，而非離子型和低滲造影劑并不會引起腎小管和血管內皮細胞的凋亡、壞死[12]。水化治療可以拮抗腎素-血管緊張素系統，降低造影劑血液濃度，增加尿量，減輕腎小管阻塞及腎臟縮血管物質的生成，減輕腎臟髓質缺血，可直接減輕造影劑對腎小管細胞的毒性[13]。本研究中，觀察組患者年齡48～67歲，平均(57.7±7.3)歲，年齡≥60歲者11例；灌注前C-GFR為24.36～112.46 ml·min-1·(173 m2)-1，平均為(71.58±30.08)ml·min-1·(173 m2)-1，灌注前C-GFR<60 ml·min-1·(173 m2)-1者9例。排除合并高血壓、心臟病、嚴重肝腎功能不全患者，并發酮癥酸中毒、高滲性昏迷等患者，對碘劑過敏者，近10 d內曾行造影檢查后，采用低滲非離子型造影劑碘普羅胺注射液進行腎臟CT灌注成像檢查，灌注前及灌注后12 h靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液進行充分水化，研究結果顯示，觀察組患者無一例出現CIN，灌注前后比較，除空腹血糖、血尿酸有統計學差異外，24 h尿微量清蛋白、24 h尿蛋白定量、血尿素氮、血肌酐及C-GFR間均無統計學差異，說明在做好病例篩選及充分水化治療的基礎上，采用低滲非離子型造影劑對T2DM及Ⅰ～Ⅲ期DN患者進行腎臟CT灌注成像檢查對其腎功能無明顯影響，是比較安全的。

研究表明，造影前使用抗氧化劑維生素C[14-15]、碳酸氫鈉堿化治療[16]、水化療法聯合前列地爾靜脈滴注[17]可有效預防CIN的發生。對于高危糖尿病患者，行腎臟CT灌注成像檢查前可有針對性地增加預防措施，以期最大限度地減少CIN的發生。而為了降低CIN的發生，造影劑的選擇亦值得探討。一項薈萃分析結果表明，采用動脈注射造影劑時，等滲型造影劑較低滲型造影劑更能明顯降低CIN發生的風險，而采用靜脈注射造影劑時，二者無明顯差異[18]。一項包括129例糖尿病伴慢性腎病患者的研究結果顯示，非離子型等滲造影劑的腎毒性較低滲型造影劑小[19]。Mitchell等[20]對100例患者采用等滲型造影劑進行CT血管造影檢查，結果顯示9例患者發生CIN，其中7例患者檢查后第7天血肌酐恢復正常。本研究采用低滲非離子型造影劑碘普羅胺注射液進行腎臟CT灌注成像檢查，結果顯示兩組受試者無一例發生CIN。Mitchell等[20]研究中患者血肌酐水平為83～333 μmol/L，造影劑劑量為100 ml，本研究中受試者血肌酐水平為65～235 μmol/L，造影劑劑量為50 ml。Thomsen等[21]將301例灌注前eGFR<60 ml·min-1·(173 m2)-1的患者隨機分為靜脈注射等滲造影劑組(等滲組)與靜脈注射低滲造影劑組(低滲組)，結果顯示等滲組CIN發生率為4.7%，而低滲組并無一例發生CIN；本研究觀察組中9例灌注前C-GFR<60 ml·min-1·(173 m2)-1的患者均未發生CIN。因此，筆者分析認為造影劑的滲透壓高低可能并非引起CIN的主要因素，CIN的發生與多種因素有關，可能與灌注前腎功能及造影劑劑量有很大關系，但本研究樣本量較小，觀察時間較短，所得結論還需在今后進一步研究證實。

研究表明，進行CT增強掃描檢查時亦可能引起CIN，但引起腎損傷的因素眾多、復雜，CIN是否完全由造影劑引起還存在爭議。芝加哥西北大學紀念醫院的Vahid Yaghmai博士在2012美國倫琴射線學會(ARRS)年會上對糖尿病病史是造影劑腎毒性最危險因素之一的觀點提出質疑。Vahid Yaghmai博士所率領的團隊進行了一項共納入2 404例患者的研究，結果顯示糖尿病病史不是腎功能降低的獨立預測因子，而進行CT增強掃描前準確測定eGFR則有助于更準確地確定高危患者[22]。國外研究表明，引起腎小管和血管內皮細胞受損的因素主要與血流動力學改變、血脂代謝異常和糖代謝異常有關，但目前并不清楚冠脈動脈造影和靜脈使用造影劑所致CIN發生率方面存在差異的機制(靜脈使用造影劑所致CIN發生率遠低于冠狀動脈造影)；多排螺旋CT(MDCT)掃描所致CIN發生率與其他疾病導致的腎功能異常發生率接近[23]。肖丹等[10]進行的一項前瞻性研究也提示，高血壓、急性冠脈綜合征是CIN的獨立危險因素，而并未發現糖尿病是CIN的獨立危險因素。

綜上所述，T2DM及Ⅰ～Ⅲ期DN并非腎臟CT灌注成像檢查的絕對禁忌證，在做好病例篩選及充分水化治療的基礎上，采用低滲非離子型造影劑對其進行腎臟CT灌注成像檢查是比較安全的，對患者腎功能無明顯影響，不會增加CIN發生風險。但本研究未納入Ⅳ～Ⅴ期DN患者，且樣本量較小，觀察時間較短，采用低滲非離子型造影劑進行腎臟CT灌注成像檢查的適用范圍及對被檢查者長遠腎功能的影響仍有待于后續臨床研究進一步觀察。

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