糖化血紅蛋白診斷糖尿病及糖調節受損截點的研究

張艷麗，孟令榮，馬靜靜，郭淑芹，李志紅，張紅杰，張云良

自2009年美國糖尿病學會(American Diabetes Association，ADA)第69屆年會將糖化血紅蛋白(HbA1c)作為糖尿病(DM)診斷的新指標[1]，我國相關學者圍繞是否也將該指標納入DM診斷標準相繼展開了討論，但至今未達成共識。HbA1c水平受血紅蛋白(Hb)水平的影響較大[2]，不同海拔高度人群Hb水平的差異將影響HbA1c的測定值。本研究選取冀中平原5個中心城市45歲以上中老年人群進行橫斷面研究，分別行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)并檢測HbA1c水平，用于篩查DM、糖調節受損(IGR)患者，并探討在平原地區HbA1c診斷DM的理想截點。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2011年6月—2012年10月，選取冀中平原地區海拔高度<100 m的5個平原城市(即保定、廊坊、滄州、衡水、石家莊)，每個城市均采用隨機整群抽樣方法確定2個社區，對社區內居住時間>5年的人群進行橫斷面流行病學調查。入選標準:年齡≥45歲，無急性感染、手術、創傷等應急狀況；既往未進行過OGTT，未診斷過DM或糖耐量異常；未進行過生活方式干預及降糖藥物治療。排除標準:既往已診斷為DM患者；嚴重精神和/或神經疾病患者；慢性腎臟疾病患者；正在使用糖皮質激素治療患者；貧血和血液病患者；患有影響血糖的各種疾病(如惡性腫瘤、甲狀腺疾病等)者；資料不全者。

1.2 調查內容及檢查指標 所有受試者隔夜禁食10～12 h，于清晨空腹到達調查現場，采用統一的流行病學調查表，由經過專門培訓的調查員對其進行詢問填表，測量血壓、身高、體質量、腰圍、臀圍，采空腹靜脈血檢測空腹血糖(FPG)、Hb、HbA1c；同時使用日本產泰爾茂血糖儀測定空腹指尖毛細血管血糖，篩檢出指尖血糖≥5.1 mmol/L者行OGTT試驗，口服300 ml葡萄糖溶液(含無水葡萄糖粉75 g)，檢測OGTT后2 h靜脈血糖〔餐后2 h血糖(2 hPG)〕。采用EDTA抗凝真空管抽取4 ml全血分成兩管。其中一管依據通用方法[3]于4～8 ℃冷藏，應用美國BIO-RAD公司D-10糖化血紅蛋白分析儀檢測HbA1c。另一管靜脈血標本即時離心，取血清2 ml于4～8 ℃冷藏，應用Hitch大型生化儀(葡萄糖氧化酶法)測定血糖。以上均施行中心化檢測，所有標本以專用4～8 ℃冷藏箱保存，并在4～6 h內送到檢測中心。

1.3 診斷標準 根據1999年世界衛生組織(WHO)診斷標準[4]：(1)糖耐量受損(IGT):FPG<6.1 mmol/L,且7.8 mmol/L≤2 hPG<11.1 mmol/L。(2)空腹血糖受損(IFG )：6.1 mmol/L≤FPG<7.0 mmol/L,且2 hPG<7.8 mmol/L。(3)DM：FPG≥7.0 mmol/L或2 hPG≥11.1 mmol/L。(4)同時具備IFG和IGT時為IGR。

1.4 質量控制 按照《現場調查工作手冊》的要求，在調查前對全部調查者進行培訓，考核合格方能進入現場實施調查，在正式開展調查前先進行預調查。口服葡萄糖粉的配置由醫院制劑室專人負責。

2 結果

2.1 一般情況 本次共調查3 168例居民，資料完整者3 109例，其中男1 487例(47.8%)，女1 622例(52.2%)。本次調查血糖正常者1 746例(NGT組，56.16%)；單純IGT 367例(IGF組)，患病率為11.8%；單純IFG 197例(IFG組)，患病率為6.3%； IGT+IFG為146例(IGR組)，患病率為4.7%；DM 653例(DM組)，患病率為21.0%。4組受試者Hb水平間差異無統計學意義(P>0.05)。HbA1c、FPG、2 hPG比較：IGT組、IGR組、DM組高于NGT組，IGR組、DM組高于IGT組，IGR組、DM組高于IFG組，DM組高于IGR組(P<0.05)；IFG組FPG高于NGT組(P<0.05，見表1)。

Table1 Comparison of HbA1c,FPG and 2 hPG in different status of glucose metabolism groups

組別例數HbA1c(%)Hb(g/L)FPG(mmol/L)2hPG(mmol/L)NGT組17465.40±0.60 135.42±11.365.14±0.47 5.98±1.00 IGT組3676.10±0.47* 135.89±14.775.40±0.43* 8.97±0.94* IFG組1975.87±0.52△ 135.22±12.346.38±0.22*△ 6.00±1.35△ IGR組1466.21±0.42*△▲ 136.09±16.116.48±0.24*▲ 9.20±0.90*▲ DM組6537.79±2.14*△▲★137.05±13.768.50±2.53*△▲★14.05±4.91*△▲★F值194.332.04403.26402.27P值<0.001>0.05<0.001<0.001

注：與NGT組比較，*P<0.05；與IGT組比較，△P<0.05；與IFG組比較，▲P<0.05；與IGR組比較，★P<0.05；HbA1c=糖化血紅蛋白，Hb=血紅蛋白，FPG=空腹血糖，2 hPG=餐后2 h血糖

2.2 不同HbA1c值對DM、IGT 、IFG的診斷價值 3 109例受試者的HbA1c為4.10%～16.90 %，平均(6.38±1.96)%。不同HbA1c值診斷DM、IFG、IGT的敏感度和特異度見表2。

2.3 HbA1c和FPG對DM的診斷價值 以2009年WHO診斷標準為金標準，HbA1c診斷DM的截點為6.35%，敏感度和特異度分別為93.5%和87.2%，ROC曲線下面積為0.968〔95%CI(0.956,0.979)〕，標準誤為0.006，P<0.001。FPG診斷DM的曲線下面積為0.951，P<0.001；2 hPG診斷DM的曲線下面積為0.950，P<0.001(見圖1)。

表2 不同HbA1c值診斷DM、IFG、IGT的敏感度和特異度(%)

Table2 Sensitivity and specificity in different levels of HbA1con diagnosis of DM,IFG,and IGT

HbA1c(%)DM敏感度 特異度IGT敏感度 特異度IFG敏感度 特異度≥6.1596.077.557.953.058.252.2≥6.2594.281.650.456.145.655.1≥6.3593.587.236.158.036.758.5≥6.4591.790.329.359.832.961.0≥6.5589.992.422.660.824.162.2≥6.6587.093.818.062.221.564.1≥6.7583.895.015.063.917.765.8≥6.8581.296.311.365.312.767.2≥6.9576.597.96.867.57.669.6≥7.0573.698.16.068.76.370.7≥7.1569.398.03.870.72.572.5

注：DM=糖尿病，IGT=糖耐量受損，IFG=空腹血糖受損

圖1 HbA1c、FPG及2 hPG診斷DM的ROC曲線

2.4 HbA1c和FPG對IFG的診斷價值 HbA1c診斷IFG的截點為5.75%，ROC曲線下面積為0.521〔95%CI(0.476,0.566)〕，標準誤為0.023，P=0.532；敏感度和特異度分別為79.5%和31.3%。FPG診斷IFG的曲線下面積為0.672〔95%CI(0.638,0.706)〕，標準誤為0.017，P<0.001。2 hPG診斷IFG的曲線下面積為0.462〔95%CI(0.409,0.515)〕，標準誤為0.207，P=0.269(見圖2)。

2.5 HbA1c和FPG對IGT的診斷價值 HbA1c診斷IGT的截點為5.75%，ROC曲線下面積為0.523〔95%CI(0.484,0.562)〕，標準誤為0.020，P=0.399;敏感度和特異度分別為85.4%和34.4%。FPG診斷IGT的ROC曲線下面積為0.451〔95%CI(0.409，0.493)〕，標準誤為0.021，P=0.072；2 hPG診斷IGT的ROC曲線下面積為0.635〔95%CI(0.599,0.671)〕，標準誤為0.018，P<0.001(見圖3)。

圖2 HbA1c、FPG及2 hPG診斷IFG的ROC曲線

Figure2 ROC curve of HbA1c,FPG and 2 hPG for diagnosis of IFG

圖3 HbA1c、FPG及2 hPG對IGT診斷截點分析的ROC曲線

Figure3 ROC curve of HbA1c,FPG and 2 hPG for diagnosis of IGT

3 討論

長期以來，血糖被視為診斷DM的重要標準。目前普遍以FPG≥7.0 mmol/L及OGTT后2 hPG≥11.1 mmol/L作為DM的診斷截點。Petersen等[5]研究發現，同一個體的FPG隨不同檢測時間發生的變異率為12%～15%，而HbA1c的變異率僅為1.9%。因此，某一時間點的血糖值無法完全客觀地反映慢性高血糖狀態，故依據時間點血糖值診斷DM會導致假陰性率和假陽性率的增高。而HbA1c不需空腹檢測，也不受上述因素的影響，可作為客觀反映一段時間內血糖水平的良好指標。

隨著美國ADA學會將HbA1c≥6.5%納入DM診斷標準后，近年來國內學者也開展了相應研究，探討在中國人群中應用HbA1c篩查及診斷DM、DM前期的可能性。唐松濤等[6]納入11篇文獻進行Meta分析，評價HbA1c在中國成人DM診斷中的價值，結果顯示HbA1c≥6.5%在中國成人DM中的診斷特異度非常高，但敏感度相對較低，存在一定的漏診率，需結合血糖檢測以降低漏診率。對上海地區DM初篩人群的調查結果表明，HbA1c≥6.1%有良好的診斷能力，但與FPG對DM的診斷價值無明顯差異，二者聯合應用可有效提高對DM的診斷水平[7]。Bao等[8]發現在篩查人群中以HbA1c為指標診斷DM的截點為6.3%(敏感度62.8%，特異度96.1%)。以上研究結果的差異可能與受試者及檢測方法的不同有關，但結果均表明，在中國人群中，診斷DM的HbA1c截點值低于國際標準推薦的6.5%。除此之外，采用HbA1c作為診斷DM的標準還須考慮海拔高度造成的影響。HbA1c是Hb與葡萄糖間非酶促蛋白糖基化反應的產物，平原地區與高原地區居民由于海拔高度的不同其Hb水平差異較大，可造成HbA1c檢測值的差異[9]。本研究針對平原地區城鎮常住居民進行橫斷面調查，結果顯示，以HbA1c≥6.35%診斷DM的敏感度和特異度分別為93.5%和87.2%；以HbA1c≥6.15%診斷DM的敏感度和特異度分別為96.0%和77.5%，特異度較低；以HbA1c≥6.45%診斷DM的敏感度和特異度分別為91.7%和90.3%，敏感度較低。因此，以HbA1c≥6.35%作為診斷DM的標準，無論是敏感度還是特異度均最佳。經繪制HbA1c、FPG及2 hPG診斷DM的ROC曲線，以HbA1c≥6.35%作為診斷DM的標準，由于單純采用FPG或2 hPG診斷DM，與李青等[10]對上海居民的研究結果一致。日本學者同樣贊同以HbA1c≥6.5%作為DM的診斷標準，但不認為HbA1c在篩查輕度糖耐量異常方面同樣有效[11]。本研究也發現，HbA1c診斷IFG的截點為5.75%，敏感度和特異度分別為79.5%和31.3%；HbA1c診斷IGT的截點為5.75%，敏感度和特異度分別為85.4%和34.4%。兩者的特異度均較低，說明雖然HbA1c在診斷DM方面優于FPG，但并不適合作為IFG及IGT的診斷指標，也印證了日本學者的報道，并與周翔海等[12]對北京居民的研究結果一致。以HbA1c≥5.75%作為標準，無論在判斷IFG還是IGT時均具備較高的敏感度，建議采用此標準篩查DM時，還需行OGTT試驗，以避免漏診。

綜合近年的文獻報道[12-13]，關于以HbA1c診斷DM的研究均集中在海拔較低的地區，上述結論只能適用于平原地區居民，有關高原地區的相關研究很少。李宗霞等[9]比較了青海地區和上海地區體檢人群的HbA1c水平，結果顯示高海拔地區人群HbA1c水平較高。姚勇利等[14]研究結果顯示，高原地區紅細胞增多人群的HbA1c水平隨Hb水平增高而上升。目前尚缺乏我國高原地區有關HbA1c診斷DM的數據，希望有條件的研究者增加這方面的觀察，完善我國高原地區的相關資料，為我國明確在不同海拔高度HbA1c診斷DM的截點提供更多依據。

同行評議：

本研究選取冀中平原地區人群為研究對象，不同于高原人群；以口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)為金標準，探討了糖化血紅蛋白(HbA1c)對糖代謝異常的診斷切點，對臨床具有一定的指導意義。

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3 潘玥,何泳,史亞明.全血標本的貯存條件對糖化血紅蛋白測定結果的影響[J].中國全科醫學,2010,13(8):2988-2989.

4 WHO.Definition,diagnosis and classification of diabetes mellitus andits complications.Report of a WHO consultation.Part 1:diagnosis and classification of diabetes mellitus[R].Geneva:World Health Organization,1999.

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6 唐松濤,章秋,王長江，等.糖化血紅蛋白對中國糖尿病診斷價值的Meta分析[C].中華醫學會糖尿病學分會教育管理研討會暨2012國際糖尿病教育管理論壇論文集，2012:188-188.

7 王連升，莊興.糖化血紅蛋白對糖尿病的診斷價值[J].臨床檢驗雜志，2011，29(3)：193-194.

8 Bao Y，Ma X，Li H，et al.Glycated haemoglobin A1c for diagnosing diabetes in Chinese population:cross sectional epidemiological survey[J].BMJ，2010,340:C2249.

9 李宗霞.不同海拔地區人群糖化血紅蛋白值的比較分析[J].現代預防醫學，2012,39(6):1519-1520.

10 李青，包玉倩，潘潔敏，等.糖化血紅蛋白水平的不同切點在糖尿病診斷中的應用[J].上海醫學，2011,34(5):341-344.

11 Tominaga M.Diabetes mellitus and HbA1c[J].Rinsho Byori,2003，51(6):586-591.

12 周翔海，紀立農.空腹血糖和糖化血紅蛋白用于篩查糖尿病的研究[J].中華糖尿病雜志，2005，13(3)：203-205.

13 張震，李軍，李思源，等.糖化血紅蛋白在篩查和診斷糖尿病中的價值研究[J].中國全科醫學，2013，16(5)：1590-1592.

14 姚勇利，白秀玲.高原地區紅細胞增多人群血紅蛋白與HbA1c關系的初步研究[J].高原醫學雜志，2006，16(2)：31-32.