糖耐量正常的腹型肥胖男青年丙二醛、總體抗氧化能力、25-羥維生素D3水平及其與胰島素抵抗的關系研究

王翠娟，景邵春，王 銳，馬 寧，賈曉嬌，韓改玲，陸 強

隨著現代生活方式的改變，肥胖癥在全球流行。肥胖尤其是腹型肥胖不僅是代謝綜合征的重要組成之一，而且與糖尿病及其一系列代謝異常密切相關。腹型肥胖者患糖尿病的概率比正常人高3.3倍。研究表明，糖尿病時高血糖可誘導氧化應激，后者又參與外周組織胰島素抵抗(IR)的發生發展[1]。有學者發現，血清維生素D與肥胖、糖尿病密切相關[2]。但糖耐量正常的腹型肥胖男青年患者中，氧化應激是否增強，是否已經發生血脂代謝紊亂及血壓異常，是否已存在IR，維生素D及氧化應激起何作用，以及他們之間的關系是怎樣的？目前國內研究報道較少。因此，本研究旨在探討糖耐量正常的腹型肥胖男青年丙二醛(MDA)、總體抗氧化能力(T-Aoc)、25-羥維生素D3〔25-(OH)D3〕水平及其與IR的關系，為早期預防糖尿病的發生提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 根據2008年美國糖尿病協會診斷標準[3]〔空腹血糖(FPG)<5.6 mmol/L，并且餐后2 h血糖(2 hPG)<7.8 mmol/L〕，采用隨機數字表法選取2012年11月—2013年2月在秦皇島市第一醫院體檢中心進行體檢的25～45歲糖耐量正常男青年81例，并以腰圍≥90 cm作為腹型肥胖診斷標準[4]，將其分為腹型肥胖者39例(病例組)和腰圍正常者42例(對照組)。排除標準：(1)已知糖尿病或糖尿病前期者〔采用75 g口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)排除〕；(2)肝、腎疾病及急性炎癥應激狀態者。病例組年齡(37.4±5.2)歲，對照組年齡(38.2±4.8)歲。兩組的年齡比較，差異無統計學意義(t=1.056，P=0.284)。受試者均未使用影響糖代謝的藥物，均簽署知情同意書，并經倫理委員會批準。

1.2 研究方法 由經過培訓并認證合格的調查員應用標準技術方法測量血壓〔收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)〕及其他臨床指標。包括：(1)腰圍(立位兩腳分開與肩同寬，平靜呼吸肋弓下緣與髂前上嵴連線中點水平的周長)。(2)計算體質指數(BMI)。(3)受試者均空腹10 h以上，抽取肘靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法測定FPG；采用放射免疫法測定空腹胰島素(FINS)水平；應用日立 7170A全自動生化分析儀檢測血脂指標〔三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)〕；采用比色法測定MDA、T-Aoc水平；采用酶聯免疫法測定25-(OH)D3水平。空腹采血后于5～10 min內飲250～300 ml含75 g葡萄糖的水，2 h后抽取靜脈血檢測2 hPG(同FPG檢測方法)和2 h胰島素水平(2 hINS，同FINS檢測方法)。計算胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR),HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5。

2 結果

2.1 臨床資料 兩組的TC、LDL-C、FPG、2 hPG水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。病例組腰圍、BMI、SBP、DBP、TG、FINS、2 hINS、MDA水平及HOMA-IR均高于對照組，而HDL-C、T-Aoc、25-(OH)D3水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 T-Aoc及MDA與其他指標的相關性分析 Pearson相關分析顯示，T-Aoc與BMI、腰圍、DBP、HOMA-IR呈負相關(P<0.05)，與HDL-C、25-(OH)D3呈正相關(P<0.05)；MDA與BMI、腰圍、2 hPG 、HOMA-IR呈正相關(P<0.05)，與25-(OH)D3呈負相關(P<0.05，見表2)。

2.3 HOMA-IR影響因素的多元線性回歸分析 多元線性回歸分析顯示，HOMA-IR與25-(OH)D3、MDA相關性最強，回歸公式為：HOMA-IR=-0.129 25-(OH)D3+0.072MDA-0.143。HOMA-IR與25-(OH)D3呈負相關，與MDA呈正相關(P<0.05，見表3)。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

注 ：BMI=體質指數，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇， HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，FPG=空腹血糖，2 hPG=餐后2 h血糖，FINS=空腹胰島素，2 hINS=餐后2 h胰島素，T-Aoc=總體抗氧化能力，MDA =丙二醛，HOMA-IR=胰島素抵抗指數，25-(OH)D3=25-羥維生素D3；1 mm Hg=0.133 kPa

表2 T-Aoc及MDA與其他指標的相關性分析Table 2 Correlation between T-Aoc，MDA and other indicators

表3 HOMA-IR影響因素的多元線性回歸分析

Table3 Multiple linear regression analysis on influencing factors for HOMA-IR

指標偏回歸系數標準誤標準化偏回歸系數t值P值常數項-0 1430 290-0 5340 14125-(OH)D3-0 1290 054-0 3832 7230 010MDA0 0720 0360 3562 5330 018

注：-表示無常數項標準化偏回歸系數

3 討論

腹型肥胖是代謝綜合征和心血管疾病的重要危險因素，其主要病理生理基礎是IR。腹型肥胖引起IR的機制包括：游離脂肪酸增多、氧化應激水平增強以及慢性亞臨床炎性反應等，其中氧化應激在IR及其并發癥的發生、發展中起著舉足輕重的作用。一方面IR導致血糖血脂利用減少，使體內過剩的糖類物質和游離脂肪酸發生自身氧化產生大量自由基，引發氧化應激，損傷體內的細胞和組織。但同氧化應激產生的活性氧簇作為功能性信號分子，既可以激活胰島β細胞內一系列應激信號通路引發氧化應激反應，誘導胰島β細胞損傷凋亡，胰島素分泌減少[5]；又能干擾許多氧化應激敏感的胰島素信號轉導通路導致IR。

MDA是氧自由基脂質過氧化物的代謝副產物，其水平直接反映機體脂質過氧化的速率和強度，還可反映體內自由基的活性。此外，自由基的增多可以使機體T-Aoc降低，T-Aoc不僅可以精確地反映機體的抗氧化狀態，還可以間接評價氧自由基活性。本研究發現，糖耐量正常的腹型肥胖男青年SBP、DBP、TG、FINS、2 hINS、HOMA-IR、MDA均高于對照組，而HDL-C、T-Aoc均低于對照組。說明正常糖耐量的腹型肥胖男青年已出現IR、血壓及血脂紊亂，患心血管疾病的風險增加，且氧化應激水平升高，抗氧化能力下降。本研究相關性分析顯示，MDA與BMI、腰圍、2 hPG 、HOMA-IR呈正相關，與25-(OH)D3呈負相關；T-Aoc與BMI、腰圍、DBP、HOMA-IR呈負相關，與HDL-C、25-(OH)D3呈正相關。說明氧化應激與肥胖、血壓血脂異常、維生素D水平及IR的確存在聯系，且肥胖、血壓、血脂異常等可加重氧化應激損傷，維生素D可減輕氧化應激反應。經多元線性回歸分析發現，25-(OH)D3、MDA是HOMA-IR的獨立影響因素。說明在腹型肥胖男青年中，維生素D水平下降及氧化應激水平升高是影響IR的主要危險因素。

研究表明，維生素D水平下降與肥胖及其代謝異常密切相關[6-7]。本研究中病例組25-(OH)D3水平低于對照組，提示維生素D水平下降可能是肥胖發生的危險因素。其機制可能為多數肥胖者因體型肥胖戶外活動較少，導致光照相對減少，從而使體內維生素D合成減少，而維生素D下降又會繼發性引起甲狀旁腺激素(PTH)升高，PTH升高進一步引起脂肪合成細胞內鈣的水平發生變化，致使脂肪合成增多，分解減少，最終導致肥胖[8]。大量臨床研究及動物實驗證明，維生素D可通過刺激胰島素受體表達來增強胰島素對葡萄糖轉運的反應，能夠直接激活氧化物酶體增殖物活化受體(PPRA)-γ，調節脂肪組織中脂肪酸代謝等機制來改善IR[9-10]。Ferder等[11]發現，維生素D的缺乏會導致動脈血壓的增加，促進血管氧化應激。另有研究表明，維生素D補充劑可以防止氧化應激介導的糖尿病血管并發癥[12-14]。提示維生素D下降還可以通過增加氧化應激導致IR。本研究結果也證實了25-(OH)D3是IR的重要影響因素，且T-Aoc與25-(OH)D3呈正相關，MDA與其呈負相關，提示維生素D可能通過氧化應激參與IR的發生，但具體機制尚需進一步探討。

綜上所述，糖耐量正常的腹型肥胖男青年氧化應激增強，維生素D水平下降，且兩者是IR的主要影響因素。有關氧化應激、維生素D及IR的研究為糖尿病的臨床治療提供了一條嶄新的方法。如果維生素D能作為新的抗氧化劑用來防治肥胖癥及糖尿病，將會極大減輕患者和社會的經濟負擔，但如何安全有效地實施,仍需要進行科學設計和大規模多中心的臨床干預試驗。

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