曲美他嗪對(duì)慢性心力衰竭患者血管內(nèi)皮功能的影響研究

衣紹蕊，孫經(jīng)武，張明哲，史孟松，王秀花

慢性心力衰竭是大多數(shù)心血管疾病的最終結(jié)局，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。血管內(nèi)皮舒縮功能障礙在慢性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用[1]。因此，改善內(nèi)皮功能可以作為慢性心力衰竭防治的靶點(diǎn)。曲美他嗪是最新一代口服代謝類藥物，可在心肌缺血狀態(tài)下促進(jìn)葡萄糖的氧化，維持細(xì)胞正常能量代謝，而不引起血流動(dòng)力學(xué)的改變[2]。最近有研究表明，曲美他嗪能改善缺血性心肌病患者的左心室收縮及舒張功能[3]，但對(duì)于內(nèi)皮功能的影響研究尚少。本研究旨在觀察曲美他嗪對(duì)慢性心力衰竭患者血管內(nèi)皮功能的影響，以期為臨床防治心力衰竭提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用隨機(jī)、開放、對(duì)照的方法連續(xù)入選濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院2012年7月—2013年7月就診的慢性心力衰竭患者68例，并依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將其均分為曲美他嗪組(34例)和對(duì)照組(34例)。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合《2007年慢性心力衰竭診斷治療指南》中關(guān)于慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)(NYHA分級(jí))；左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<50%；基礎(chǔ)病因?yàn)楣谛牟　⒏哐獕盒呐K病或擴(kuò)張性心臟病。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心力衰竭者；嚴(yán)重心律失常、心源性休克者；近期大手術(shù)、創(chuàng)傷或有嚴(yán)重感染性疾病者；肺、肝、腎功能不全等其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；過敏體質(zhì)、精神病患者；未簽署知情同意書者。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組依據(jù)病情應(yīng)用利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)〔不耐受者可用血管緊張素受體拮抗劑(ARB)〕、血管擴(kuò)張劑、控制感染、糾正酸堿失衡及電解質(zhì)紊亂等常規(guī)抗心力衰竭藥物治療。曲美他嗪組則在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用曲美他嗪(法國(guó)施維雅公司)20 mg/次，3次/d。療程均為4周。

1.2.2 檢測(cè)指標(biāo)及方法

1.2.2.1 血流介導(dǎo)血管舒張(FMD)功能檢測(cè) 應(yīng)用美國(guó)PHILIPS SONOS5500型彩色超聲多普勒診斷儀，探頭頻率7.5 MHz，軸向分辨率0.1 mm。參照2002年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)發(fā)表的超聲評(píng)價(jià)FMD指南[5]。受試者禁食咖啡、食物、藥物，禁止抽煙等至少8 h，保持靜息狀態(tài)30 min，仰臥位，充分暴露上臂，圖像采集之前先掃查肱動(dòng)脈縱向長(zhǎng)軸，顯示其前后壁內(nèi)膜，其前后內(nèi)膜間的距離為內(nèi)徑。分別采集治療前后靜息狀態(tài)下的內(nèi)徑為基礎(chǔ)內(nèi)徑(D0)，隨后將血壓袖帶置于距離超聲探頭較近的上臂充氣至動(dòng)脈收縮壓30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)以上，以阻斷動(dòng)脈血流4～5 min，然后快速松開袖帶誘導(dǎo)反應(yīng)性充血，于放氣45～60 s后測(cè)量肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D1)。FMD功能以(D1-D0)/D0×100%表示。

1.2.2.2 血漿一氧化氮(NO)水平和內(nèi)皮素-1(ET-1)水平的測(cè)定 治療前及治療后4周分別采空腹12 h時(shí)肘靜脈血4 ml，其中2 ml采用硝酸鹽還原酶法測(cè)定NO，應(yīng)用美國(guó)血漿NO酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒；2 ml采用放射免疫法測(cè)定ET-1，應(yīng)用日本血漿內(nèi)皮素測(cè)定試劑盒。二者的測(cè)定方法均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.2.2.3 其他指標(biāo)的測(cè)定 檢測(cè)治療前后血壓、心率、肝功能〔丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)〕、腎功能(血肌酐)、血常規(guī)(白細(xì)胞計(jì)數(shù))等，并記錄治療后不良反應(yīng)(包括惡心、嘔吐等消化道癥狀，震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)不能等帕金森癥狀，變態(tài)反應(yīng))。

2 結(jié)果

2.1 治療前兩組患者一般資料的比較 治療前兩組患者的性別構(gòu)成、年齡、病程、基礎(chǔ)疾病、心功能分級(jí)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2 兩組患者治療前后FMD功能的比較 治療前對(duì)照組與曲美他嗪組的D0、D1、FMD功能比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后對(duì)照組與曲美他嗪組的D0比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而兩組D1、FMD功能比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。曲美他嗪組治療后FMD功能與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

表1 治療前兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information before treatment between the two groups

注：*為t值

Table2 Comparison of FMD before and after treatment between the two groups

組別例數(shù)D0(mm)治療前 治療后D1(mm)治療前 治療后FMD功能(%)治療前 治療后對(duì)照組344 22±0 464 21±0 124 53±1 354 66±1 869 17±2 9310 06±3 18 曲美他嗪組344 24±0 494 26±0 514 59±1 474 80±1 359 25±3 0611 78±3 25?t值0 560 820 133 390 366 35P值>0 05>0 05>0 05<0 05>0 05<0 05

注：D0=基礎(chǔ)內(nèi)徑，D1=肱動(dòng)脈內(nèi)徑，F(xiàn)MD=血流介導(dǎo)血管舒張；與治療前比較，*P<0.05

2.3 兩組患者治療前后血漿NO水平和ET-1水平的比較 治療前對(duì)照組與曲美他嗪組血漿NO水平和ET-1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后曲美他嗪組血漿NO水平高于對(duì)照組，而血漿ET-1水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療后血漿NO水平高于治療前，而血漿ET-1水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

Table3 Comparison of plasma NO and ET-1 before and after treatment between the two groups

組別例數(shù)NO(μmol/L)治療前 治療后ET-1(ng/L)治療前 治療后對(duì)照組3449 70±5 89 83 10±5 16? 56 79±8 1850 43±7 42?曲美他嗪組3450 20±6 12116 20±6 53?57 93±8 7641 09±6 01?t值0 634 350 723 24P值>0 05<0 05>0 05<0 05

注：NO =一氧化氮，ET-1=內(nèi)皮素-1；與治療前比較，*P<0.05

2.4 兩組患者治療前后其他指標(biāo)及不良反應(yīng)比較 曲美他嗪組與對(duì)照組治療前后血壓、心率、肝功能、腎功能、血常規(guī)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表4)；且兩組均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

表4 兩組患者治療前后其他指標(biāo)的比較Table 4 Comparison of other indicators before and after treatment between the two groups

注：ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

3 討論

慢性心力衰竭與血管內(nèi)皮功能障礙相互影響，互為因果關(guān)系[6]。慢性心力衰竭本身能通過降低剪切力和增加神經(jīng)激素系統(tǒng)活性及循環(huán)中炎性細(xì)胞因子水平和氧化應(yīng)激作用而引起內(nèi)皮舒縮功能障礙。反之，血管內(nèi)皮功能障礙易引起冠狀動(dòng)脈阻力增加，血流量降低，外周血管擴(kuò)張，順應(yīng)性下降，導(dǎo)致心臟后負(fù)荷增加，心肌缺血加重，形成惡性循環(huán)。因此，改善內(nèi)皮功能可以作為慢性心力衰竭防治的靶點(diǎn)。

肱動(dòng)脈FMD是評(píng)估機(jī)體內(nèi)皮功能的指標(biāo)，且因其利用超聲測(cè)量，具有無創(chuàng)性及可行性的優(yōu)點(diǎn)，在臨床上被廣泛使用及發(fā)展[7]，已經(jīng)有很多研究將FMD作為藥物改善內(nèi)皮功能療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)[ 8-9]。本研究采用高分辨率超聲法觀察了68例慢性心力衰患者FMD功能，結(jié)果顯示，治療后曲美他嗪組和對(duì)照組FMD值均較治療前升高，且曲美他嗪組高于對(duì)照組。提示心力衰竭患者內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受到損害，曲美他嗪在常規(guī)抗心力衰竭治療的基礎(chǔ)上有進(jìn)一步改善內(nèi)皮依賴性血管舒張功能的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，曲美他嗪組血漿NO水平高于對(duì)照組，與臨床已證實(shí)的曲美他嗪能明顯升高血漿NO水平，改善血管內(nèi)皮功能相符[10]。血漿NO改善血管內(nèi)皮功能的可能機(jī)制有：(1)具有調(diào)節(jié)FMD、拮抗血管收縮因子、降低血管僵硬度和血壓的作用，是血流、血管緊張度和血壓的關(guān)鍵“調(diào)節(jié)器”[11]。(2)具有促進(jìn)血管修復(fù)和再生、抑制血小板聚集、降低氧化應(yīng)激和抗感染的作用[12]。(3)抑制三羥甲基氨基甲烷磷酸鹽，降低鈣超載，誘導(dǎo)蛋白激酶C易位，抑制中性粒細(xì)胞損傷。(4)抑制再灌注損傷。

此外，Di Napoli等[12]首次報(bào)道了在大鼠離體缺血再灌注心臟模型中，曲美他嗪組內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶(eNOS)信使RNA和蛋白水平有顯著升高，ET-1水平明顯降低，應(yīng)用eNOS抑制劑N硝基左旋精氨酸甲酯(L-NAME)能明顯降低曲美他嗪血管內(nèi)皮保護(hù)作用。其機(jī)制可能與其增加eNOS表達(dá)有關(guān)。有研究表明曲美他嗪通過抗氧化作用改善心力衰竭患者血管內(nèi)皮功能[13]。曲美他嗪能降低氧自由基誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)K+丟失，維持線粒體和細(xì)胞膜的穩(wěn)定性。本研究結(jié)果顯示，曲美他嗪組血漿ET-1水平低于對(duì)照組，提示曲美他嗪能促進(jìn)血漿NO/ET-1釋放平衡，改善血管內(nèi)皮功能，抑制心力衰竭的惡化。ET-1是目前所知的體內(nèi)最強(qiáng)的動(dòng)靜脈縮血管活性肽[13]，主要由內(nèi)皮細(xì)胞分泌，能使血管強(qiáng)烈收縮，調(diào)節(jié)血管緊張度以及刺激血管平滑肌增殖。有研究表明血漿ET-1水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[14-16]，損傷心肌細(xì)胞促使內(nèi)皮細(xì)胞分泌和釋放ET-1增加。血漿ET-1水平增高可以引起心肌肥厚和纖維化，刺激細(xì)胞因子產(chǎn)生，觸發(fā)炎性反應(yīng)，通過增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平影響心肌細(xì)胞電重塑，作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)影響心肌結(jié)構(gòu)、電、神經(jīng)內(nèi)分泌重塑[17]。

本研究中，兩組患者治療前后血壓、心率、肝功能、腎功能、血尿便常規(guī)比較無明顯差異，且無明顯惡心、嘔吐、震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)不能、變態(tài)反應(yīng)等不良反應(yīng)，說明曲美他嗪安全性高。

總之，本研究結(jié)果證實(shí)曲美他嗪能通過升高血漿NO水平和降低血漿ET-1水平來改善慢性心力衰患者FMD功能。但由于本研究樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，尚需進(jìn)一步研究，以探索慢性心力衰竭患者的最佳治療劑量與方法。

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