基于臨床的含黃連中藥湯劑安全性主動監(jiān)測研究

牟稷征劉 穎，2仝小林王麗霞

（1中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院藥劑科，北京，100053；2東直門醫(yī)院東區(qū)藥劑科，北京，101121）

基于臨床的含黃連中藥湯劑安全性主動監(jiān)測研究

牟稷征1劉 穎1，2仝小林1王麗霞1

（1中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院藥劑科，北京，100053；2東直門醫(yī)院東區(qū)藥劑科，北京，101121）

目的：探索中藥湯劑安全性主動監(jiān)測方法，并對含黃連的中藥湯劑進行安全性主動監(jiān)測，了解含中藥黃連的湯劑不良反應(yīng)發(fā)生情況和不良反應(yīng)特征。方法：以訪談方式，對使用含黃連的中藥湯劑的門診患者進行用藥調(diào)查，記錄患者一般資料以及不良反應(yīng)發(fā)生情況，計量資料用Excel表進行統(tǒng)計分析。結(jié)果：使用含黃連的中藥湯劑的201例患者中，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.95%（18/201）。排便次數(shù)增多10例，便秘4例，惡心反胃4例，但癥狀較輕微，均未影響藥物繼續(xù)治療。其不良反應(yīng)發(fā)生與用藥劑量、患者體質(zhì)、藥物配伍密切相關(guān)。結(jié)論：本項研究探討了中藥湯劑不良反應(yīng)與患者體質(zhì)寒熱虛實、藥物配伍的關(guān)系，為探討中藥不良反應(yīng)發(fā)生規(guī)律、探討符合中醫(yī)藥特點的不良反應(yīng)監(jiān)測方法提出了新思路。

黃連；中藥湯劑；不良發(fā)應(yīng)；安全性；主動監(jiān)測

中醫(yī)藥在長期的臨床應(yīng)用過程中形成了完整的理論體系，對于中藥安全合理用藥的認(rèn)識歷史悠久，如我國最早的藥學(xué)著作《神農(nóng)本草經(jīng)》就提出藥物“有毒無毒，斟酌其宜”，并將365種中藥分為上中下三品。但隨著社會的發(fā)展，醫(yī)藥分業(yè)，以及對藥物不良反應(yīng)監(jiān)測工作的深入開展，中藥不良反應(yīng)問題引起廣泛關(guān)注。如何利用現(xiàn)代科學(xué)方法和手段對中藥的安全性進行科學(xué)系統(tǒng)客觀的評價，為臨床安全合理用藥提供依據(jù)，是目前亟待解決的問題。黃連作為寒涼藥，具有廣泛的臨床應(yīng)用，近年來有關(guān)黃連及其制品黃連素的個案不良反應(yīng)報道，主要有藥疹、過敏反應(yīng)、血細(xì)胞減少等［1］，本項研究以含有黃連的中藥湯劑作為研究對象，對含黃連的湯劑進行安全性主動監(jiān)測，旨在探討含黃連的中藥湯劑不良反應(yīng)與方藥劑量、配伍、患者體質(zhì)寒熱虛實的關(guān)系，并探討中藥湯劑安全性監(jiān)測的方法。

1 資料與方法

1.1 資料收集 以中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院2013年8月至2014年1月門診患者為調(diào)查對象，采用隨訪調(diào)查方式對使用含黃連湯劑的門診患者進行隨訪調(diào)查，剔除家屬取藥并對患者用藥情況不清的病例。固定隨訪藥師進行隨訪問診和資料收集工作。首先設(shè)計《患者使用黃連情況調(diào)查表》，內(nèi)容包括隨訪時間、編號、姓名、性別、年齡、原患疾病、體質(zhì)問診、用藥情況、用藥劑量、此前用藥時間、煎藥方法、用藥后的感受、是否出現(xiàn)不適癥狀等內(nèi)容。逐項記錄在紙質(zhì)表格作為原始資料留存，并錄入電子表格以備后期數(shù)據(jù)分類匯總。

1.2 ADR關(guān)聯(lián)性評價與嚴(yán)重程度分級 對于出現(xiàn)不適情況的病例填寫藥物不良反應(yīng)（ADR）報告表，臨床藥師按照我國藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心制訂的不良反應(yīng)因果判斷標(biāo)準(zhǔn)來判斷。當(dāng)判定為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、與藥物無關(guān)五級以評定臨床反應(yīng)及檢驗異常與藥品之間的關(guān)系。前三者計為ADR，以統(tǒng)計ADR發(fā)生率。如出現(xiàn)難以辨別的ADR病例，與臨床醫(yī)生共同討論判定。

1.3 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計 采用Excel 2003表進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計。采用頻數(shù)分析，對計量資料的均值、標(biāo)準(zhǔn)差，計數(shù)資料構(gòu)成比進行統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 本研究共201例門診隨訪患者。男女比例1：1.28；平均年齡（48.32±14.28）歲，主要分布在30～70歲之間，最小年齡為2歲9個月，最大年齡為77歲。患者首次服用黃連56例（用藥跟蹤未發(fā)生不良反應(yīng)），長期服用145例。長期用藥患者中，間斷服藥25例，連續(xù)用藥140例，其中療程最短的為7 d，最長為60個月。受訪患者原患疾病以糖尿病居多，151例占（75.12%）。具體結(jié)果見表1。

表1 受訪患者的一般情況

2.2 患者體質(zhì)分布情況 黃連藥性苦寒，為探討寒涼藥物不良反應(yīng)與患者體質(zhì)寒熱虛實的關(guān)系，我們對患者服藥前體質(zhì)情況進行分類匯總，結(jié)果見表2。

表2 患者服藥前體質(zhì)傾向

2.3 黃連各劑量使用情況 統(tǒng)計結(jié)果顯示，在201診次中，黃連的常用劑量為15 g，其次為9 g、6 g，其常用治療劑量范圍為6～15 g，平均劑量為（11.67±5.37）g。各劑量使用頻次見表3。

表3 黃連各劑量使用頻次

2.4 配伍藥物用藥頻次 湯劑處方中除黃連外，前15個藥物為知母（78次）、麩炒蒼術(shù)（29次）、干姜（25次）、生大黃（24次）、赤芍（24次）、生黃芪（18次）、黃芩（15次）、天花粉（14次）、生姜（13次）、水蛭粉（12次）、紅曲（12次）、三七（11次）、酒山茱萸（10次）、雞血藤（10次）、茯苓（8次），具體結(jié)果見表4。

表4 使用頻率5%及以上藥物劑量分布（g）

表5 服用含黃連的中藥湯劑后不良反應(yīng)情況

2.5 患者服用含黃連的中藥服用湯劑后的不良反應(yīng)隨訪結(jié)果顯示有18例患者服藥后發(fā)生不良反應(yīng)，但癥狀較輕微，患者可耐受，不影響繼續(xù)用藥。具體情況見表5，主要表現(xiàn)為：

2.5.1 排便次數(shù)增多 10例。6例黃連劑量為15 g，1例劑量為12 g，服后感覺小腹冷，大便糖稀，與醫(yī)師溝通調(diào)整處方（黃連減量）后，大便正常。1例劑量為6 g，1例劑量為5 g；使用黃連的平均劑量為（12.89± 4.20）g。療程最短為7 d，最長為1年。包括5例服藥前原有腹瀉者，服藥后癥狀加重，排便次數(shù)增多（1例配伍干姜，1例配伍大黃）；4例服藥前大便正常者，服藥后排便次數(shù)增多（3例配伍生姜）。誤服30 g 1例：1例醫(yī)師處方黃連15 g，由于患者疏忽大意，首次服藥誤服30 g，服藥后出現(xiàn)小腹冷痛、腹瀉，發(fā)現(xiàn)后改為服用15 g后，大便恢復(fù)正常。

2.5.2 便秘 4例。用藥劑量均為15 g；療程最短為20 d，最長為5年。包括2例服藥前體質(zhì)便秘者，服藥后癥狀加重（1例配伍干姜，1例配伍大黃）；1例服藥前大便正常患者，服藥后便秘。

2.5.3 惡心反胃 4例。用藥劑量均為15 g；用藥療程均為2個月（未配伍生姜、干姜）。

3 結(jié)論與討論

3.1 黃連用量 《中華人民共和國藥典》2010年版一部規(guī)定黃連用量是2～5 g，筆者查閱相關(guān)文獻，有報道黃連藥典規(guī)定劑量范圍用于調(diào)理尚可，若用于治病則量小而藥不勝疾，經(jīng)多年臨床探索后發(fā)現(xiàn)將黃連劑量加大至15 g［2］，30 g［3］，可達(dá)到治療效果。

3.2 含黃連的湯劑常見不良反應(yīng)情況分析 1）ADR與劑量關(guān)系：我院含黃連湯劑發(fā)生不良反應(yīng)的劑量多為12 g以上居多，占ADR發(fā)生例數(shù)的83.33%，其中又以15 g居多，占72.22%。12 g以下相對較少占16.67%。2例患者在服藥初期有腹瀉等不適癥狀，經(jīng)醫(yī)師調(diào)整處方降低黃連用藥劑量后癥狀消失，大便恢復(fù)正常；1例患者首次誤服黃連30 g，服藥后出現(xiàn)腹瀉等不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)后按處方15 g服用，大便恢復(fù)正常；1例劑量為12 g，服后感覺小腹冷，大便糖稀，與醫(yī)師溝通調(diào)整處方（黃連減量）后，大便正常；可知含黃連的湯劑發(fā)生腹瀉與其劑量有一定關(guān)系。2）ADR與體質(zhì)關(guān)系：本項研究探討了不良反應(yīng)與患者體質(zhì)寒熱虛實的關(guān)系，為探討中藥不良反應(yīng)發(fā)生規(guī)律、符合中醫(yī)藥特點的不良反應(yīng)監(jiān)測方法提出新思路。10例腹瀉患者中，有8例虛寒體質(zhì)，1例寒熱錯雜，1例無明顯偏向。4例便秘患者中有3例實熱體質(zhì)，1例陽虛質(zhì)，可知含黃連的湯劑不良反應(yīng)發(fā)生與患者的體質(zhì)有一定關(guān)系。苦寒者傷中，故黃連可致脾胃虛寒者腹瀉；同時黃連燥濕，可厚腸止痢，大劑量亦可致便秘、腹脹。3）ADR嚴(yán)重程度：雖然不良反應(yīng)發(fā)生率較高但癥狀輕微，并且患者對主要疾病如糖尿病等的治療效果滿意，故均未影響繼續(xù)用藥，可經(jīng)過適當(dāng)調(diào)整劑量或配伍干姜等緩解不良反應(yīng)。4）ADR與藥物配伍：方藥配伍是中醫(yī)的特色，經(jīng)過恰當(dāng)配伍，黃連導(dǎo)致的不良反應(yīng)將大大減少。黃連苦寒，臨床多配以生姜或干姜佐制，避免其苦寒傷胃。而黃連燥濕，可厚腸止痢，若以通下之大黃配伍，又可避免黃連厚腸之弊［2］。10例腹瀉患者中5例未配伍生姜、干姜，其中1例配伍大黃；4例便秘患者中2例未配伍大黃，1例配伍干姜。4例惡心反胃患者均未配伍生姜，干姜，故可通過加減配伍來緩解不良反應(yīng)癥狀。

3.3 常用黃連藥對 黃連與不同藥物配伍后可用于不同體質(zhì)的患者，如黃連配伍黃芩，清胃腸火熱，常用于實熱者［4-5］；黃連配伍知母或天花粉，清熱兼顧滋陰生津，用于邪熱傷陰；黃連配伍蠶沙，清熱化濁，用于濕濁痰熱膠結(jié)者；黃連配伍烏梅，清泄火熱兼斂陰生津，防火毒傷陰；黃連配伍肉桂，清上熱而溫下寒，用于寒熱錯雜者［6］。

4 問題與展望

本項研究基于臨床對中藥湯劑的安全性進行主動監(jiān)測研究，探討了中藥不良反應(yīng)與藥物劑量、患者體質(zhì)寒熱虛實、藥物配伍的關(guān)系，也為探討中藥不良反應(yīng)發(fā)生規(guī)律、探討符合中醫(yī)藥特點的不良反應(yīng)監(jiān)測方法提出了新思路。但由于本次調(diào)查樣本量較小，還有待于進一步完善與隨訪跟蹤。

［1］張憲印，安麗華，邵智.黃連及其制品的不良反應(yīng)和治療［J］.時珍國醫(yī)國藥，2003，14（11）：714.

［2］仝小林.黃連為主藥系列經(jīng)方在糖尿病辨治中的應(yīng)用［J］.中醫(yī)雜志，2013，54（3）：209-210.

［3］張茂雷.大劑量黃連治驗三則［J］.中國民間療法，2003，11（6）：13-14.

［4］趙林華，姬航宇，冀博文，等.葛根芩連湯治療糖尿病理論探討［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2012，27（2）：280-283.

［5］張紅艷，屈凱.淺析《傷寒論》對黃連的配伍應(yīng)用［J］.河南中醫(yī)，2006，26（10）：56.

［6］仝小林，劉文科.論膏濁病［J］.中醫(yī)雜志，2011，52（10）：816-818.

（2014-06-18收稿 責(zé)任編輯：張文婷）

Active Safety M onitor on T raditional Chinese M edicine Decoction Containing Copits based on Clinical Study

Mu Jizheng1，Liu Ying1，2，Tong Xiaolin1，Wang Lixia1
（1 Pharmacy Department of Guang'anmen Hospital，China Academy of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100053，China；2 Pharmacy Department of Dongzhimen Hospital Eastern，Affiliated To Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 101121，China）

Objective：To explore the activemonitoringmethod on the safety of traditional Chinesemedicine decoction，and discuss the occurrence characters of the adverse drug reactions（ADR）of decoction containing Coptis.Methods：Patients who were prescribed the Traditional Chinesemedicine decoction containing Coptiswere interviewed，and the common data and the ADR characteristicswere collected.A ll the data were analyzed with Excel software.Results：Among the 201 patientswho were followed up，8.95%（1 8/201）presented with ADR，which included 10cases of defecate number increase，4 cases of constipation，and 4 cases of nausea.But the treatment continued because of the slight symptom.And the ADR rate of Coptiswas closely connected with the dose，themedical compatibility，and the patient's condition.Conclusion：This study explores the relationship between the ADR and themedical compatibility，aswell as the heatcold，deficiency-excess condition of patients.Itpoints outa new way to study the rules of the occurrence，and themonitoringmethod of the ADR，which is in accordance with the characteristics of traditional Chinesemedicine.

Coptis；Chinesemedicinal decoction；Adverse drug reactions（ADR）；Safety；Activemonitoring

R285.6；R965.3

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.10.036

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（973計劃）項目（編號：2010CB530601）

牟稷征（1962.4—），男，本科，主管藥師，研究方向：中藥臨床藥學(xué)，E-mail：mujizheng＠sina.com，Tel：（010）88001282

王麗霞（1962.6—），女，研究生，主任藥師，藥劑科主任，研究方向：中藥臨床藥學(xué)，E-mail：wanglixia626＠126.com，碩士生導(dǎo)師，Tel：（010）88001318