唐氏綜合征篩查臨界風險的產前診斷結果分析及臨床意義探討

游雪云，劉艷秋，吳敏

(1、江西省婦幼保健院產前診斷中心，南昌330006；2、臨川區第一人民醫院檢驗科，撫州344100)

·實驗研究·

唐氏綜合征篩查臨界風險的產前診斷結果分析及臨床意義探討

游雪云1，劉艷秋1，吳敏2

(1、江西省婦幼保健院產前診斷中心，南昌330006；2、臨川區第一人民醫院檢驗科，撫州344100)

目的探討孕中期唐氏篩查臨界風險的孕婦行介入性產前診斷對檢出胎兒異常和降低出生缺陷的作用。方法利用時間分辨熒光免疫分析儀，對孕15～20+6周孕婦進行血清生化標志物甲胎蛋白(AFP)、游離雌三醇(uE3)和絨毛膜促性腺激素(β-HCG)濃度測定，結合孕婦年齡、孕周、體重、既往妊娠史、有無糖尿病、吸煙等因素，運用LifeCycle風險評估軟件計算風險率，對臨界風險孕婦在知情同意的情況下行羊水穿刺，進行染色體檢查，并追蹤其產后情況。結果篩查11062例孕婦，共篩出臨界風險孕婦685例，其中257例行羊水穿刺染色體核型分析，彩超畸形篩查和定期隨訪確認，10例存在染色體異常。結論對孕中期臨界風險孕婦進行介入性產前診斷，有利于提高胎兒唐氏綜合征的檢出率，降低漏診率，從而有效地降低唐氏兒的出生率。

唐氏篩查；臨界風險；產前診斷

唐氏綜合征(Down＇s syndrome，DS)又稱21－三體綜合征，是人類足月新生兒最常見的染色體疾病，發病率約為1/700～1/1000[1]，是目前各國重點預防的重大出生缺陷之一，是產前診斷的主要指征[2]。臨床特征為先天性智力障礙、特殊面容、精神體格發育遲滯，并伴有其他嚴重的多發畸形，迄今沒有根治方法，因此進行產前篩查，早期診斷、早期處理，防止唐氏兒的出生是唯一有效的手段[3]。近年來，國外學者經過廣泛深入的研究，提出用孕婦血清標記物篩查唐氏綜合征。現唐氏綜合征血清篩查方法日趨成熟，其篩查結果為高風險者，常規建議進行產前診斷。此外，有部分篩查值處于低風險與高風險之間，對于這類臨界風險的病例如何開展合理的遺傳咨詢，是否需要常規進行介入性產前診斷，目前尚未見權威報道。因此，我們對近2年來在我院進行唐氏綜合征血清學篩查為臨界風險的685例病例進行回顧性分析，探討唐氏綜合征臨界風險孕婦進行宮內介入性產前診斷的臨床意義，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 對象為2012年1月至2013年12月來我院產科門診自愿填寫知情同意書并接受產前篩查的妊娠婦女,妊娠15～20+6周，均為單胎，年齡17～44歲，共11062例,均無吸煙史及糖尿病史，并記錄孕婦出生年月、月經史、體重、孕期情況及既往病史。

1.2 方法(1)唐氏篩查方法：在妊娠15～20+6周采集母體血清，取孕婦全血2 ml，離心取上清液，置于-20oC冰箱中保存待測。采用芬蘭Wallac公司VICTOR2TMD1420型時間分辨熒光免疫自動分析儀和PE公司提供的三聯唐氏篩查試劑盒檢測孕婦血清中的相關激素水平。中期篩查測定血清中甲胎蛋白(AFP)和游離性雌三醇(uE3)以及游離β-HCG三項生化指標，根據各激素的中位數的倍數( MOM)，結合孕婦年齡、孕周、體重、糖尿病、吸煙、是否雙胎等因素，運用LifeCycle 3.0篩查軟件，評估風險。(2)遺傳咨詢策略：21-三體高風險切割值為1/270，臨界風險為：1/270～1/500。18-三體高風險切割值為：1/350，臨界風險為：1/350～1/500。將檢查結果及評估建議告知受檢夫婦，遺傳咨詢后自行選擇是否進行產前診斷。(3)羊膜腔穿刺術：①對象：自愿接受羊膜腔穿刺的唐篩21-三體臨界風險的孕婦。②羊水取樣和方法：孕周在19～24周的孕婦選擇常規二維超聲引導下，經羊膜腔穿刺術取羊水20ml，并對羊水細胞進行細胞培養，在適當時機收獲細胞，經過低滲、固定等染色體制備過程，G顯帶，常規染色體核型分析。(4)中孕期Ⅲ級超聲診斷：所有的羊水細胞異常核型孕婦均在孕20～24周進行Ⅲ級超聲診斷。

1.3 隨訪對所有唐氏篩查為低危及臨界風險的孕婦均進行跟蹤隨訪。

1.4 統計學方法采用SPSS17.0軟件進行統計分析，χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 唐氏篩查的結果11062名孕婦在本院進行唐氏篩查：篩查值處于臨界風險例數685例(6.2%)：其中21-三體臨界風險649例，18-三體臨界風險36例。

2.2 羊水細胞染色體核型在知情自愿的情況下，257例臨界風險孕婦進行了羊膜腔穿刺術，羊水細胞培養成功率99.6%，1例培養失敗，檢出異常核型10例(3.9%),21三體1例，孕婦選擇繼續妊娠；46，xx，inv(9)(p11q13)1例，近年來9號染色體倒位有遺傳效應的報告日漸增多，常認為inv(9)是導致自然流產、早產、生育畸形、死胎等生育異常的原因之一[4，5]。向孕婦及家屬說明該染色體異常常為多態，一般不會有智力低下等表型效應，超聲診斷胎兒未見異常，繼續妊娠；46，xx，t(5;16)1例，與孕婦丈夫外周血染色體相同核型，繼續妊娠；46，xx，-21，+der(21)與孕婦外周血染色體相同核型，繼續妊娠；21三體嵌合體1例、18三體2例、克氏綜合征1例、Turner綜合征1例、45，x/44,x,t(13;14)1例，超聲診斷為胎兒頭皮水腫，以上均選擇引產。具體核型詳見表1。

表1 10例羊水細胞異常核型及超聲診斷結果及妊娠結局

2.3 隨訪結果對篩查9713例低危孕婦及257例臨界風險孕婦進行跟蹤隨訪，低危孕婦隨訪率達到71.82%，臨界風險孕婦隨訪率達到99%。通過隨訪得知低危孕婦異常的胎兒有51例，包括心臟異常6例、肢體畸形6例、唇腭裂3例、腦積水2例、21-三體1例、新生兒六指l例、新生兒左側精索囊腫1例等，異常檢出率為0.53%(51／9713)。臨界風險孕婦257例，不良結局10例，異常檢出率為3.9%(10/257)，臨界風險孕婦的異常檢出率高于低危孕婦的異常檢出率，P＜0.05，兩組差異有統計學意義。見表2。

3 討論

出生缺陷是指胚胎發育異常導致的形體畸形、智力障礙等解剖及生理功能異常[6]。唐氏綜合征是新生兒先天缺陷中發病較高的一種，幾乎都是新發生的，只有極少數與遺傳因素有關，給家庭社會帶來沉重的負擔[7]。如何降低唐氏綜合征患兒的出生是國際上十分關注的問題。為從根本上降低唐氏綜合征患兒的出生率，用孕婦血清標志物進行唐氏綜合征篩查應運而生[8]。

我院2012至2013年間唐氏綜合征血清學篩查為臨界風險的257例進行產前診斷的孕婦,發現10例羊水細胞染色體核型異常。本文中檢測出的染色體異常最多的為染色體三體型，其中21號染色體三體1例，18號染色體三體2例，性染色體三體1例，共占染色體核型異常的40%，說明三體型仍是胎兒最常見的異常核型。三倍體是由于精卵細胞在有絲分裂過程中不對稱分配造成。許多生物醫學專家認為，主要是因為孕婦年齡過大所致，高齡孕婦的受精卵的生理機能相對較弱，出現差錯的幾率也比較大，除此之外，病毒感染、環境污染、放射線和藥物不合理的應用也是造成三倍體發生的原因[9]。筆者還發現了羊水培養檢出1例46，xx/47，xx，+21嵌合體核型,21三體占20%嵌合，B超診斷胎兒未見異常，建議行臍帶血穿刺染色體檢查,臍血染色體結果正常。提示羊水細胞原代培養過程中有嵌合體發生的可能，應該做進一步的檢查，如行臍帶血穿刺檢查等以確診。同時還應對孕婦及配偶進行充分的遺傳咨詢，使他們對嵌合體有較深入的認識，進而對胎兒的保留與否做出選擇。除了查出染色體三體患者外，還查出其他染色體異常，本文中有2例染色體易位，1例染色體丟失，以及1例染色體倒位等均是因唐氏篩查臨界風險行產前診斷發現的，因此唐氏篩查不僅僅局限于三體征，對其他染色體異常也能給予提示，由于異常核型涉及遺傳物質的丟失會影響胎兒的正常生長發育，所以對于唐氏篩查臨界風險的孕婦的遺傳咨詢中應告知胎兒的染色體異?？赡?。

無論篩查或診斷結果如何,跟蹤隨訪都是不可忽視的一個環節。跟蹤隨訪特別是對假陰性的調查，具有重要的提示作用。我們對唐氏篩查低風險和進行了羊水產前診斷的孕婦不斷隨訪，在9713例唐氏綜合征低風險孕婦中有1例生下唐氏兒。雖然發生率并不高，但篩查前應告知孕婦產前篩查并不能發現各種發育異常的胎兒，有漏篩造成假陰性的可能，因此需要保持與患者良好的信息溝通。

本研究通過回顧性分析685例臨界風險的孕婦，其中257例進一步行產前診斷羊水穿刺，發現10例羊水細胞染色體核型異常，占陽性確診3.9%。這表明了我們有義務讓每一位臨界風險孕婦提高警惕，尊重患者的知情和選擇權，詳細告知孕中期產前篩查結合羊膜腔穿刺產前診斷以及三維彩超對預防先天性缺陷兒的出生有重要臨床價值。同時對唐氏篩查軟件系統不斷修正篩查臨界值,改進技術，如引入胎兒頸項透明層厚度(NT)，胎兒鼻骨，結合早期唐氏篩查檢出率在假陽性率5%時可達90%[10]，綜上，孕中期產前篩查、診斷是預測異常胎兒和不良妊娠結局的有效指標，可以作為降低異常染色體胎兒出生前產前檢查的常規項目[11],從而最大限度地檢出異常的胎兒。

表2 臨界風險異常檢出率與低風險異常檢出率的比較

[1]王雅蓀,羅軍,王慧,等.孕中期11297例母血篩查胎兒唐氏綜合征臨床分析[J].中國優生與遺傳雜志2007,15(1)∶32-33．

[2]王峻峰,孟西娜,耿金花.6093例孕中期唐氏綜合征的血清篩查和產前診斷分析[J].中國優生與遺傳雜志,2007,15(12)∶37-74．

[3]施學琴.孕早中期唐氏綜合征720例產前診斷數據分析[J].現代預防醫學，2012,39(1)∶45-49.

[4]李曉杰,楊光，肖平,等.25例9號染色體臂間倒位的臨床分析[J].中國優生與遺傳雜志,2005,13(2)∶48.

[5]潘倩瑩,孫筱放,孔舒,等.9號染色體臂間倒位與流產、不孕不育關系的探討[J].中華醫學遺傳學雜志,2006,23(1).

[6]丁漢琳,田時明,吳樹寧,等.舒芬太尼與芬太尼在分娩鎮痛中的效果比較[J]，西部醫學,2012,24(5)∶903-905．

[7]陳偉業,席四平,馮嘉寶.心理支持療法聯合患者自控硬膜外鎮痛對分娩鎮痛的影響[J].南京醫科大學學報∶(自然科學版),2010,30 (12)∶l74l-1744．

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[9]郭躍貞,周巖.環境污染對人體染色體不穩定性的影響[J].臨床醫藥實踐雜志,2003,12(12)∶912-913.

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[11]陳濤.唐氏綜合征的產前篩查[J].檢驗醫學與臨床,2011,8(1)∶56-57．

Analysis and clinical significance of prenatal diagnosis results in pregnant women with critical value in Down’s syndrome screening

YOU Xueyun,LIU Yanqiu,WU Min.Prenatal Diagnosis Center,Maternal and Child Health Hospital of Jiangxi Province,Nanchang 330006,China.

Objective To explore the effects of interventional prenatal diagnosis for fetal anomaly detection and birth defects reducing in pregnant women with critical value in Down’s syndrome screening.Methods The levels of serum biochemical markers AFP,free estriol(uE3)and human chorionic gonadotropin(beta HCG)were detected by time-resolved fluorescence immunoassay analyzer in pregnant women(15～20+6weeks).Maternal age,gestational age,weight,pregnancy history,the presence of diabetes,smoking and other factors were combined to calculate the risk using the LifeCycle risk assessment software.Chromosome examination was performed after amniotic fluid puncture in pregnant women with critical value.Results A total of 685 cases of 11062 pregnant women were screened as critical risk,257 of whom were performed karyotype analysis and at last 10 cases were confirmed as chromosomal abnormalities.Conclusion The interventional prenatal diagnosis for the pregnant women with critical risk is benefit to diagnose Down＇s syndrome and reduce the rate of missed diagnosis.

Down’s syndrome screening;Critical risk;Prenatal diagnosis

∶R596.1

A

∶1674-1129(2014)06-0694-03DOI∶10.3969/j.issn.1674-1129.2014.06.016

2014-10-22；

2014-11-07)

游雪云，女，1978年11月出生，碩士學位，主管技師，主要從事產前篩查、基因分析與診斷研究。