兒科藥物制劑設(shè)計(jì)原理與新劑型開(kāi)發(fā)

許書(shū)萍

兒科藥物制劑設(shè)計(jì)原理與新劑型開(kāi)發(fā)

許書(shū)萍

目前，兒科藥物制劑發(fā)展的主要問(wèn)題是患兒用藥劑量不易準(zhǔn)確掌握和依從性差，臨床確定給藥劑量時(shí)除了要結(jié)合患兒的年齡、體重外，還應(yīng)考慮聯(lián)合用藥的不良影響。通過(guò)改善經(jīng)皮給藥貼劑、口腔速崩片和直腸給藥制劑的掩味和口感，可提高兒童的用藥依從性。而不良反應(yīng)小、療效顯著、符合兒童用藥特點(diǎn)以及生物利用度高的制劑是兒科新劑型開(kāi)發(fā)的研究方向。為研究分析發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)兒童藥物制劑設(shè)計(jì)與新劑型的開(kāi)發(fā)進(jìn)展，本文分析歸納文獻(xiàn)，針對(duì)兒科藥物制劑設(shè)計(jì)原理與新劑型開(kāi)發(fā)進(jìn)行綜述，以供參考。

兒科；藥物制劑設(shè)計(jì)；新劑型

第六次全國(guó)人口普查表明，我國(guó)大陸14歲以下的兒童約占總?cè)丝诘?6.6%，適于臨床使用的制劑僅占2%。目前在我國(guó)可用的3500余種臨床藥物中，專(zhuān)供兒童使用的僅有60余種（含中成藥）。相關(guān)研究結(jié)果顯示[1]，我國(guó)兒童藥物不良反應(yīng)率約為12.9%，其中新生兒約占24.0%，比成年人的6.9%明顯要高。我國(guó)每年因?yàn)樗幬锊涣挤磻?yīng)導(dǎo)致死亡的事件中，兒童占1/3，病死率如此之高是由于劑型不合適或者給藥劑量不準(zhǔn)確，已成為兒童安全用藥的巨大隱患。因此，為保證兒童有效、安全的用藥，加強(qiáng)對(duì)兒科藥物制劑的設(shè)計(jì)與新劑型的開(kāi)發(fā)變得十分重要。本研究就目前國(guó)內(nèi)外對(duì)兒童藥物新劑型的發(fā)展和研發(fā)進(jìn)行綜述。

1 設(shè)計(jì)兒科藥物制劑時(shí)需關(guān)注的問(wèn)題

1.1 盡量選用依從性高的制劑和給藥途徑 依從性是指患者對(duì)藥物接受的程度。依從性高的制劑能夠明顯提高人類(lèi)尤其是兒童的治愈率。在劑型選擇方面，不同年齡段的兒童所用劑型不同。例如兩歲以內(nèi)的兒童盡量選擇滴劑，而學(xué)齡期兒童可用咀嚼片、泡騰片或口崩片等。此外，可以選擇一些半衰期比較長(zhǎng)的衍生物，使患兒的服藥次數(shù)有效減少，保證家屬、患兒、護(hù)士容易掌握，同時(shí)能夠使兒童用藥依從性得以提高。近些年來(lái)出現(xiàn)的阿奇霉素三日療法，每日只需服藥1次，兒童用藥的依從性可以明顯提高。

根據(jù)患兒病情輕重、給藥目的和本身藥性確定兒科制劑的給藥途徑。在兒科給藥途徑方面堅(jiān)持以下原則：①可以口服給藥的患兒，進(jìn)行胃腸道給藥安全檢查，例如地高辛，口服治療效果明顯好于肌內(nèi)注射，應(yīng)予以注意；②皮下注射能夠使周?chē)M織造成損害，同時(shí)容易出現(xiàn)吸收不良，因此不適合新生兒使用；③與肌內(nèi)注射相比，地西泮溶液經(jīng)直腸灌注效果更好，能夠迅速有效控制小兒驚厥；④兒童經(jīng)皮膚黏膜用藥易吸收，但也容易中毒，因此在進(jìn)行體外用藥時(shí)要加強(qiáng)用藥觀察。

1.2 劑量的準(zhǔn)確性 兒童用藥劑量是一項(xiàng)較為復(fù)雜的問(wèn)題，一方面，在對(duì)兒童用藥時(shí)，往往會(huì)將片劑粉碎溶于水中或掰開(kāi)，或?qū)⒛z囊的外殼去掉后溶于水中給予患兒服用，但這種行為會(huì)造成劑量差異。據(jù)統(tǒng)計(jì)，護(hù)士或家屬自行掰藥的情況下，藥片重量較標(biāo)準(zhǔn)重量比較相差甚至可達(dá)50%[2]。另一方面，應(yīng)結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)和患兒具體的病情計(jì)算兒童的用藥劑量，可以選擇使用的計(jì)算方法包括體表面積法、體重法、折算法和年齡法等，在聯(lián)合用藥時(shí)，要注意是否有藥物濃度比較單一的用藥變化，并及時(shí)對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整。

2 口服藥物新劑型

2.1 經(jīng)皮給藥貼劑 經(jīng)皮給藥貼劑適用于某些肝首過(guò)消除作用大及胃腸滅活高的藥物，使無(wú)創(chuàng)傷性給藥成為一種可能，可直接作用于靶部位，長(zhǎng)期維持較恒定的血藥濃度，因此可減少臨床給藥次數(shù)；同時(shí)經(jīng)皮給藥貼劑可避免口服給藥帶來(lái)的的不良反應(yīng)，無(wú)注射疼痛，兒童樂(lè)于接受；且一旦發(fā)生不良反應(yīng)，可隨時(shí)終止給藥。但兒童皮膚較薄，透皮吸收率較高，因此要注意切勿發(fā)生藥物吸收過(guò)量的現(xiàn)象。另外，經(jīng)皮給藥貼劑可能會(huì)刺激皮膚致敏，所以在兒童使用貼劑時(shí)，護(hù)士和患兒家屬應(yīng)密切觀察，一旦有不良反應(yīng)發(fā)生要立即清除藥物，避免藥物對(duì)患兒皮膚造成嚴(yán)重?fù)p傷。

2.2 口腔速崩片 口腔速崩片是指使用少量水或不用水服用，無(wú)需咀嚼，藥劑遇唾液后迅速溶解或崩解，藥劑即可入胃快速起效。其制備工藝?yán)砟钜话惴譃闈穹▔褐品ā⒁话銐褐品ê蛪耗７ㄈN。口腔速崩片具有依從性高、吸收快、不良反應(yīng)低等優(yōu)點(diǎn)。但口腔速崩片解崩于口腔時(shí)，具有一定的苦澀感和刺激性藥味，單一的添加矯味劑或芳香劑不足以改善口感，將其與樹(shù)脂混合而制成的包衣或藥劑掩味效果良好。口腔速崩片在兒童口服用藥方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

2.3 直腸給藥新劑型 灌腸或直腸給藥適用于易發(fā)生惡心、嘔吐等不良反應(yīng)且容易被吸收的藥物。臨床常用的有用于保留灌腸的水合氯醛、開(kāi)塞露、小兒非甾體抗炎栓劑等。麻黃湯對(duì)治療兒童流感有效，但其特殊的氣味很難讓兒童接受，另外，也很難保證授乳期嬰兒用藥劑量的準(zhǔn)確。Nishimura等[3]研制的麻黃湯栓劑克服了上述問(wèn)題，通過(guò)臨床試驗(yàn)證實(shí)，麻黃湯栓劑可以有效控制體溫升高等流感癥狀，是一種對(duì)兒童治療效果理想的抗流感制劑。

3 小結(jié)

兒科制劑研發(fā)的主要目標(biāo)是提高兒童用藥依從性，且劑量準(zhǔn)確。當(dāng)前，在眾多劑型中，采用掩味技術(shù)的經(jīng)皮吸收貼劑、口腔速崩片、直腸栓劑是較為理想的兒童制劑類(lèi)型，在臨床被廣泛應(yīng)用，且具有良好的應(yīng)用前景，備受醫(yī)務(wù)工作者和患兒的青睞。

[1] Zhao EL,Wu JH,Gao ME,et al.Analysis on current situation and major influential factors of serious adverse reaction caused by children using drugs[J].Chin J Hosp Pharm,2010,30(19):1700-1703.

[2] Teng J,Song CK,Williams RL,et al.Lack of medication dose uniformity in commonly split tablets[J].J Am Pharm Assoc, 2002, 42(2):195-199.

[3] Nishimura N,Toi N,Uemura T,et al.Pharmaceuitical analysis and clinical effeicacy of Kampo Medicine,Maoto,extract suppository against pediatric febrile symptoms[J].Ykugaku Zasshi,2009,129(6): 759-766.

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1673-5846(2014)06-0017-02

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