DNA甲基化與動(dòng)脈粥樣硬化

于海嬌 李榮輝 李彥偉

DNA甲基化與動(dòng)脈粥樣硬化

于海嬌 李榮輝 李彥偉

心血管疾病作為臨床上一種常見(jiàn)疾病，發(fā)病機(jī)制尚不明確，但很多研究表明該疾病與動(dòng)脈粥樣硬化、家族遺傳有密切關(guān)聯(lián)。DNA甲基化屬于表觀遺傳學(xué)的一部分，可直接或間接影響基因轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化。本研究DNA甲基化內(nèi)涵的基礎(chǔ)上重點(diǎn)探討DNA甲基化與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系。

DNA甲基化；動(dòng)脈粥樣硬化；表觀遺傳學(xué)；關(guān)系

動(dòng)脈粥樣硬化主要指的是發(fā)生于大中型動(dòng)脈、平滑肌細(xì)胞異常活動(dòng)（增殖、遷移、鈣化等）的一種疾病，該疾病病理特征可引發(fā)冠心病、腎動(dòng)脈狹窄、腦卒中等心血管疾病，嚴(yán)重影響患者身心健康及生活質(zhì)量[1]。目前動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制尚不明確，DNA甲基化作為表觀遺傳學(xué)不可或缺的一部分，其模式的改變會(huì)影響到基因轉(zhuǎn)錄及基因表達(dá)。相關(guān)研究表明DNA甲基化與動(dòng)脈粥樣硬化之間有一定的關(guān)聯(lián)，前者可能參與后者的發(fā)生發(fā)展[2]。本研究就此對(duì)DNA甲基化內(nèi)涵及其與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系展開(kāi)詳細(xì)的論述。

1 DNA甲基化內(nèi)涵

DNA甲基化是從表觀遺傳學(xué)中延伸出來(lái)的一種修飾方式，主要指的是經(jīng)由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMTs將被復(fù)制后的基因序列催化，使甲基基團(tuán)變換位置到胞嘧啶堿基上。DNA甲基化常在雙核苷酸豐富的區(qū)域中發(fā)生，致使基因序列的空間構(gòu)型產(chǎn)生變化，抑制蛋白的結(jié)合。同時(shí)其可以有效關(guān)閉特定基因活性，特別是甲基化，可以促進(jìn)DNA重新活化及表達(dá)，且在細(xì)胞分裂過(guò)程中維持穩(wěn)定性。其中，甲基化狀態(tài)有去甲基化（主要指的是發(fā)育中的部分基因）、高度甲基化（女性一條失去活性的X染色體等）及不間斷的低甲基化（管家基因等）三種狀態(tài)。

DNA甲基化在維持人體健康中有著至關(guān)重要的作用，如促進(jìn)胚胎發(fā)育、維持正常細(xì)胞功能等。在對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn)中若隨意少設(shè)置一種甲基轉(zhuǎn)移酶，都會(huì)對(duì)小鼠胚胎造成巨大威脅，更不用說(shuō)人類。一般而言人類基因組中含有5萬(wàn)多個(gè)CpG島，對(duì)于正常人來(lái)說(shuō)，人體基因組中CpG島的CpG位置一般處于去甲基化或低甲基化狀態(tài)，島外的CpG位點(diǎn)一般也處于甲基化狀態(tài)。一旦DNA甲基化模式被改變，就會(huì)影響基因表達(dá)及其他，引發(fā)腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化等相關(guān)疾病。目前很多專家將DNA甲基化是否異常作為腫瘤早期預(yù)測(cè)、分級(jí)及預(yù)后評(píng)估的重要標(biāo)準(zhǔn)。此外，DNA甲基化異常引發(fā)相關(guān)疾病的過(guò)程是可以改變的，這可能成為臨床相關(guān)疾病治療及預(yù)防的入口。

2 DNA甲基化與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

目前很多文獻(xiàn)表明，基因表觀遺傳學(xué)中的重要組成部分——DNA甲基化改變可能引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，兩者之間有著某種特定聯(lián)系。外國(guó)學(xué)者對(duì)小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，將ApoE基因給去掉，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊部位及增殖血管平滑肌細(xì)胞中的5-甲基胞嘧啶相應(yīng)的有所減少，其認(rèn)為這可能與DNA甲基化異常有關(guān)。異常基因甲基化導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖，并遷移到內(nèi)膜生成動(dòng)脈粥樣硬化。與腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特征基本一致。之后很多學(xué)者研究均表明異常DNA甲基化會(huì)影響動(dòng)脈粥樣硬化的生長(zhǎng)發(fā)展，從而引發(fā)冠心病等心血管疾病。另外一些特異性DNA甲基化也會(huì)抑制動(dòng)脈粥樣硬化的生長(zhǎng)，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

2.1 雌激素受體基因影響動(dòng)脈粥樣硬化 ER（即雌激素受體基因）是一種核受體，可以阻止低密度脂蛋白的合成而促成肝臟高密度脂蛋白合成，有效減少膽固醇含量，保護(hù)心血管。雌激素受體基因主要有兩種類型：一種是ER-a亞型。相關(guān)文獻(xiàn)表示冠心病患者體內(nèi)ER-a亞型雌激素可對(duì)高度甲基化產(chǎn)生作用，且半胱氨酸（高同型）可以激活甲基化及冠狀動(dòng)脈硬化；另一種為ER-b亞型，可以誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化。有學(xué)者對(duì)ER-b亞型雌激素進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)它啟動(dòng)的甲基化水平及基因表達(dá)比正常組織高許多，主要與ER-b亞型基因中mRNA表達(dá)變多有關(guān)。

2.2 EC-SOD對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響 EC-SOD（即細(xì)胞外超氧化物歧化酶）是一種至關(guān)重要的抗氧化酶，主要由血管平滑肌細(xì)胞等產(chǎn)生。將細(xì)胞外超氧化物歧化酶于細(xì)胞外處理掉（釋放）可有效降低氧化應(yīng)激反應(yīng)。相關(guān)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)（人臍靜脈內(nèi)皮）表明采取胱氨酸（低同型）制約動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，細(xì)胞外超氧化物歧化酶表達(dá)能力明顯減少。此外，對(duì)患有高血脂癥（遺傳性疾病）的兔子進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外超氧化物歧化酶啟動(dòng)甲基化時(shí)二核苷酸減少，提高細(xì)胞外超氧化物歧化酶基因轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化。

2.3 抗癌基因-P53 P53抗癌基因可增加蛋白Bax表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。相關(guān)文獻(xiàn)表明，P53抗癌基因高度甲基化與動(dòng)脈粥樣硬化之間有一定的關(guān)聯(lián)。對(duì)患有動(dòng)脈硬化（發(fā)生在頸靜脈中）的老鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，且分為兩組，一組為P53基因缺失組（實(shí)驗(yàn)組），一組為P53基因存在的野生型小鼠組（對(duì)照組），發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組小鼠靜脈移植體內(nèi)重新生長(zhǎng)的內(nèi)膜厚度及細(xì)胞密度明顯高于對(duì)照組。由此可見(jiàn)P53基因缺失會(huì)讓血管平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)靜脈移植體內(nèi)生成新內(nèi)膜且其厚度、密度較高。此外，對(duì)于沒(méi)有ApoE基因的小鼠來(lái)說(shuō)，若動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性不變，則P53能有效抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，保護(hù)平滑肌細(xì)胞。通過(guò)一系列的實(shí)驗(yàn)和研究，目前醫(yī)學(xué)界認(rèn)為P53基因?qū)ρ芷交〖?xì)胞生長(zhǎng)起抑制作用，而甲基化會(huì)損害P53基因，引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，從而出現(xiàn)心血管疾病[3]。

2.4 性別影響 目前臨床上患有心血管疾病的多為男性，但實(shí)際上男、女患心血管疾病的發(fā)病概率基本一致。存在的差異可能與性染色體及性激素有關(guān)，表現(xiàn)在肝細(xì)胞HNF4等轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)上。具體來(lái)說(shuō)，女性特殊基因位點(diǎn)的甲基化會(huì)提高心肌梗死發(fā)病率，但男性發(fā)病卻與上述基因沒(méi)有聯(lián)系。此外，社會(huì)環(huán)境、生活方式等因素也會(huì)誘發(fā)心血管疾病。

3 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，甲基化在調(diào)控基因表達(dá)上有著十分重要的意義，可作為某些疾病治療的重要依據(jù)。目前DNA甲基化合理調(diào)節(jié)在白血病等治療中得到應(yīng)用，但在冠心病的治療中還需深入研究。可以確定的是，DNA甲基化可作為冠心病早期預(yù)測(cè)、分級(jí)、治療及預(yù)后的重要依據(jù)。

[1] 賈鐳,王曉建,惠汝太.DNA甲基化與動(dòng)脈粥樣硬化[J].中國(guó)分子心臟病學(xué)雜志,2011(3):189-192.

[2] 王麗,趙翠萍.DNA甲基化及其與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系[J].國(guó)際心血管病雜志,2012(2):79-82.

[3] 李錄,賈紹斌.DNA甲基化與動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013(5):598-601.

R322.1＋21

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