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血液灌流治療百草枯中毒的臨床研究進(jìn)展

2014-01-30 15:01:43李國(guó)強(qiáng)燕朋波李玉明
中國(guó)醫(yī)學(xué)裝備 2014年7期
關(guān)鍵詞:血漿

李國(guó)強(qiáng) 燕朋波 李玉明

血液灌流治療百草枯中毒的臨床研究進(jìn)展

李國(guó)強(qiáng)①②燕朋波②李玉明③

百草枯中毒的高病死率主要與臨床無有效治療有關(guān),臨床多推薦早期活性炭灌流以降低血漿百草枯濃度水平,進(jìn)而減少肺組織的攝取。雖然部分研究支持該方法,但也存在較大爭(zhēng)論。百草枯中毒患者預(yù)后與血漿中的百草枯質(zhì)量濃度直接相關(guān),部分研究認(rèn)為與全血灌流后血漿中百草枯濃度水平反彈有關(guān),延長(zhǎng)灌流時(shí)間可能會(huì)改善患者預(yù)后,由此提出了持續(xù)灌流的概念。由于出血的合并癥使持續(xù)灌流難以進(jìn)行,血漿置換進(jìn)入臨床后嘗試使用持續(xù)血漿吸附來治療百草枯中毒,經(jīng)臨床研究證實(shí),該方法可以有效降低血漿中的百草枯濃度水平。

活性炭罐流;百草枯中毒;血漿吸附;血液凈化

[First-author’s address] 1.Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China; 2.Department of Intensive Care Medicine, Affiliated Hospital of the Logistics Colledge of the Chinese People’s Armed Police Forces, Tianjin 300162, China.

目前,百草枯中毒尚無特效解毒藥,病死率達(dá)50%~80%,仍然是病死率最高的急性中毒之一,盡早、盡快地清除體內(nèi)百草枯毒素可提高救治成功率[1-2]。1975年在獵兔、犬進(jìn)行的全血灌流實(shí)驗(yàn)中,進(jìn)行2 h全血灌流組血漿中百草枯濃度明顯低于對(duì)照組,是血液凈化治療百草枯中毒的開創(chuàng)性探索,也是最早通過體外循環(huán)干預(yù)毒代動(dòng)力學(xué)的研究。近年來,隨著血液凈化技術(shù)的發(fā)展,各種血液凈化技術(shù)應(yīng)用于百草枯中毒,其中血液灌流治療在臨床使用最廣泛,但仍存在巨大爭(zhēng)論,是此領(lǐng)域的一個(gè)研究熱點(diǎn)[3]。

1 血液灌流治療百草枯中毒的基礎(chǔ)研究

1.1 體外實(shí)驗(yàn)

灌流清除百草枯實(shí)驗(yàn)中當(dāng)溶液流速為200 m1/min時(shí),4 L溶液(軟水硬度指標(biāo)為5 ppm、10 ppm和100 ppm)中93%~99%的百草枯在160 min內(nèi)得到清除,清除半衰期為16分10秒。抗凝百草枯豬血行血液灌流治療,當(dāng)血流速為250 m1/min時(shí),在30 min、60 min和90 min時(shí)的清除效率為215 m1/min、213 m1/ min和199 m1/min[4]。在相同血漿濃度時(shí)(質(zhì)量濃度為0.2~1μg/m1),全血灌流的清除效率是血液透析的5~7倍。

1.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

國(guó)外學(xué)者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中將16只犬分為4組,每組4只。第1組作對(duì)照,不予百草枯,但進(jìn)行多次血液灌流直至血液灌流總時(shí)間達(dá)96 h;第2組、3組和4組的犬均予靜脈輸注100%致死量的百草枯2 h;第2組犬不進(jìn)行血液灌流,第3組犬于中毒后12 h開始血液灌流,每日8 h;第4組犬輸液結(jié)束即進(jìn)行血液灌流8 h,僅血液灌流1次。其結(jié)果:第1組其中1只犬于第7日死于失血,另3只存活至實(shí)驗(yàn)結(jié)束(14 d);第2組的4只犬均于第5~7 d死亡;第3組的4只犬均于第3~6 d死亡;第4組其中2只犬于第2~4 d死亡,另2只存活至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。開始血液灌流后第3組犬的血漿百草枯濃度一直低于第2組,但在多數(shù)血液灌流的間歇期,血漿百草枯濃度反彈至接近血液灌流之前的值。第4組開始血液灌流時(shí),存活的2只犬血漿百草枯濃度比另2只高:血液灌流結(jié)束后38 h,存活的2只犬的血漿百草枯濃度則比另2只低。第3組血液灌流平均清除的百草枯<總量的2%:第4組平均清除百草枯為總量的17.6%,存活的2只犬的百草枯清除量為總量的25%和26%,死亡的2只犬百草枯清除量為總量的6%和13%。血漿百草枯濃度時(shí)量曲線快速下降階段的半衰期在第3組為(3.5±0.5)h,第4組為1.04~0.2 h。對(duì)于服毒量未達(dá)致死量多倍的動(dòng)物,早期進(jìn)行1次血液灌流,清除百草枯較有效,能夠改善預(yù)后。

有研究給10只家豬口服70 mg/kg百草枯2 h后,6只進(jìn)行2 h的血液灌流,平均血漿百草枯濃度從17.7 mg/L下降至10.1 mg/L,平均清除5.1%的百草枯,6只豬全部于3 d內(nèi)死亡。另外4只豬進(jìn)行持續(xù)6 h的血液灌流,其中3只存活,血液灌流結(jié)束時(shí)的血漿百草枯質(zhì)量濃度約為4 mg/L。血液灌流對(duì)降低血漿百草枯濃度有效,多次血液灌流后血漿百草枯濃度水平可降至可測(cè)定濃度水平以下。另有研究將16只日本大耳白兔隨機(jī)分為百草枯中毒組(8只)及血液灌流治療組(8只),兩組動(dòng)物以百草枯50 mg/kg染毒,染毒后45 min左右予血液灌流治療,兩組均在不同處理后0.5 h、1 h、1.5 h、2 h、3 h、6 h、12 h、24 h、48 h和72 h取血檢測(cè)血漿中百草枯濃度,結(jié)果治療組動(dòng)物的臨床中毒表現(xiàn)比中毒組輕,治療組各監(jiān)測(cè)點(diǎn)的血漿中百草枯濃度水平均明顯降低[5]。

血液灌流可清除溶液和離體血液中的百草枯,降低染毒動(dòng)物血液中百草枯濃度水平,延長(zhǎng)血液灌流時(shí)間可增加清除量,同時(shí)提高染毒動(dòng)物的存活率。

2 血液灌流治療百草枯中毒的臨床研究

血液灌流對(duì)百草枯的清除效率明顯高于腎臟排出的百草枯量,經(jīng)過灌流清除的百草枯量為(251.4±506.3) mg,明顯高于經(jīng)腎臟排出的百草枯量(75.4±73.6) mg。早期的臨床報(bào)道以個(gè)案為主,結(jié)果不一。

2.1 常規(guī)全血灌流

1982年,研究者回顧性分析23例百草枯中毒,15例血液灌流的患者中有10例死亡,8例未行血液灌流的患者中6例死亡,認(rèn)為全血灌流可改善預(yù)后,但需要擴(kuò)大研究規(guī)模進(jìn)一步證實(shí)。1988年,另有研究者回顧分析了42例百草枯中毒患者,對(duì)于血百草枯濃度水平>3 mg/L的患者,Proudfoot曲線判斷病死可能性大,無論進(jìn)行單次還是多次全血灌流,患者均死亡,否定了全血灌流治療百草枯中毒。Hong等[4]對(duì)105例服入1~3口的百草枯溶液(濃度水平為24.5%)患者進(jìn)行血液灌流治療,存活組患者血漿百草枯濃度水平下降率明顯高于死亡組,并認(rèn)為血液灌流可能提高百草枯中毒的救治成功率。

Dinis-O1iveira等[6]對(duì)5例百草枯中毒死亡患者進(jìn)行尸解并測(cè)定主要器官的百草枯濃度水平,5例患者均進(jìn)行了全血灌流8 h,死亡時(shí)間自9 h至6 d,其中死亡最早1例中毒量為50 m1,9 h死亡,死亡時(shí)尿液中百草枯質(zhì)量濃度最高為13.539 μg/m1,血液為9.5 μg/ m1,肺為11.856 μg/g,與百草枯濃度接近;中毒量接近40 m1第2 d死亡的患者,肺內(nèi)百草枯質(zhì)量濃度(5.095 μg/g)要低于第1例,但遠(yuǎn)高于血液和尿液中百草枯濃度0.29 μg/m1和0.592 μg/m1;有3例死亡患者中毒量接近20~30 m1,肺內(nèi)百草枯濃度越低,尿中百草枯濃度則越高,其存活時(shí)間越長(zhǎng);存活最長(zhǎng)者十二指腸腸壁百草枯濃度最高。存活超過3 d患者,血液和尿液中百草枯降至可檢測(cè)濃度以下,但各細(xì)胞組織中仍存在百草枯,有細(xì)胞組織內(nèi)百草枯再釋放的可能,尤其是十二指腸壁中濃度最高,提示消化道脫毒效果差,消化道的持續(xù)吸收可能是患者死亡的原因之一。因此,血液凈化、激素和免疫抑制劑治療對(duì)于百草枯中毒患者是無效。但同時(shí)再次證實(shí)肺內(nèi)百草枯濃度水平直接決定患者預(yù)后,百草枯濃度越低存活時(shí)間越長(zhǎng)[6]。常規(guī)全血灌流臨床報(bào)道差異可能來源于治療開始時(shí)間和治療持續(xù)時(shí)間,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示,延長(zhǎng)治療時(shí)間可以提高救治成功率。

2.2 持續(xù)全血灌流

百草枯在細(xì)胞組織中的分布容積為1 L/kg,血液中的百草枯濃度水平降至可測(cè)定濃度水平以下時(shí),細(xì)胞組織中尤其是肌肉組織內(nèi)的百草枯濃度水平仍然較高,在血液中濃度水平下降的同時(shí),細(xì)胞內(nèi)外將建立新平衡,但相對(duì)于血液灌流使百草枯下降的速度而言,細(xì)胞內(nèi)外達(dá)到平衡的速度較慢,此時(shí)雖然后期血漿中百草枯濃度水平較低,但細(xì)胞內(nèi)負(fù)荷較重,在百草枯從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移的過程中,血液灌流治療不能使血漿內(nèi)百草枯濃度降低至可測(cè)定濃度以下,這種較低的百草枯濃度也使血液和濾器之間的濃度差降低,血液灌流的效率也下降。因此,有學(xué)者提出百草枯中毒治療需要多次灌流或連續(xù)灌流。連續(xù)2~3周的全血灌流(6~8 h/d)成功救治了2例百草枯致死量中毒患者。隨著全血灌流時(shí)間的延長(zhǎng),全血灌流對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良影響變的突出,由于血液直接與碳罐或樹脂罐接觸,將導(dǎo)致血細(xì)胞的破壞和血小板的吸附,使血液灌流無法持續(xù)。在灌流治療開始后2 h,血小板下降20%~30%,停止治療后48~72 h逐漸恢復(fù)。尤其是活性炭罐灌流,2~4 h更換一次碳罐,部分患者因嚴(yán)重血小板減少而終止治療并需要輸注血小板,連續(xù)或持續(xù)灌流在臨床很難實(shí)現(xiàn)。1992年研究者嘗試通過連續(xù)灌流治療1例重度百草枯中毒(6.899 mg/L)患者,19 h后血百草枯質(zhì)量濃度降至可檢測(cè)濃度以下,22 h后血小板<30000/ μ1暫停治療,第2 d患者死于壞死性腸炎,尸解結(jié)果顯示,血液和肺內(nèi)百草枯濃度明顯低于文獻(xiàn)報(bào)道,這種較低的血百草枯濃度減少了肺的蓄積,肺百草枯質(zhì)量濃度為701 μg/kg,高于血液中百草枯質(zhì)量濃度,產(chǎn)生了肺內(nèi)百草枯外溢的可能。

全血灌流雖可持續(xù)清除血內(nèi)百草枯,后期效率下降,對(duì)抗凝方案要求高,出血風(fēng)險(xiǎn)提高,臨床可行性低,研究結(jié)果僅限于個(gè)案不建議臨床采用。

2.3 積極全血灌流

鑒于持續(xù)灌流因各種因素難以實(shí)現(xiàn),1993年部分學(xué)者提出了積極灌流(aggressive hemoperfusion),指治療的第1個(gè)24 h灌流時(shí)間>10 h。選擇百草枯中毒嚴(yán)重指數(shù)<100的40例患者,隨機(jī)分為積極治療組和對(duì)照組,第1個(gè)24h積極治療組灌流時(shí)間(13.2±2.6)h明顯長(zhǎng)于對(duì)照組(6.6±2.0)h,雖然對(duì)于兩組患者總體預(yù)后無改變,但積極灌流組明顯延長(zhǎng)了生存時(shí)間。

臺(tái)灣地區(qū)林杰樑等[7-10]提出了免疫抑制治療基礎(chǔ)上的積極全血灌流方案,使重度百草枯中毒患者病死率明顯降低。具體方案為:早期進(jìn)行(急診開始),連續(xù)灌流8 h,暫停4 h,繼續(xù)第2個(gè)8 h灌流。在重度百草枯中毒患者4 h開始全血灌流可以使病死率下降81%,5 h開始全血灌流治療者,病死率下降51%[11]。早期積極全血灌流可以延遲急性百草枯中毒后臟器損傷并減輕損傷程度,為進(jìn)一步采取治療措施贏得了時(shí)間,積極全血灌流組病死率有明顯下降[12]。國(guó)內(nèi)研究證實(shí),積極灌流治療可更快清除尚未侵入器官的百草枯,降低其對(duì)重要器官的損害,提高臨床救治成功率[13]。自20世紀(jì)90年代多數(shù)學(xué)者同意積極灌流的觀點(diǎn),建議對(duì)于百草枯中毒患者在中毒后4 h內(nèi)給予至少6~8 h的灌流[14-15]。

2.4 血漿灌流

血漿灌流是將患者的血液引出體外,利用血漿分離器將血細(xì)胞與血漿分離,使血漿與固態(tài)的吸附劑(如樹脂或活性炭)接觸,以吸附的方式清除體內(nèi)百草枯成分,然后將凈化后的血漿與血細(xì)胞混合后回輸給患者,從而達(dá)到治療的目的。血漿灌流既可通過灌流的方式清除體內(nèi)百草枯,又可保護(hù)血細(xì)胞不受破壞,治療過程中對(duì)血小板數(shù)量無影響,減少了大量血液制品的消耗。血漿灌流自20世紀(jì)80年代提出后主要治療急性肝衰竭、暴發(fā)性免疫性疾病等,并逐漸與其他血液凈化方式聯(lián)合形成人工肝臟支持系統(tǒng)[16-17]。紅細(xì)胞不吸附百草枯,使血漿置換清除百草枯成為可能,從理論上百草枯可以通過血漿灌流清除[18]。

血液凈化機(jī)和血液灌流機(jī)聯(lián)合使用,可實(shí)現(xiàn)連續(xù)血漿吸附,即持續(xù)血漿灌流[19-20]。持續(xù)血漿灌流治療對(duì)于百草枯的清除要明顯高于腎臟自身的清除能力,經(jīng)過持續(xù)血漿灌流治療后存活組較死亡組百草枯下降速度更快,存活組進(jìn)行持續(xù)血漿灌流治療的時(shí)間反而更短。在百草枯濃度達(dá)到峰值之前早期進(jìn)行血漿灌流治療是清除百草枯有效方法[21]。

國(guó)內(nèi)使用活性炭罐的質(zhì)量為180 g,明顯低于國(guó)外活性炭罐的治療質(zhì)量300 g,隨之,吸附面積也會(huì)明顯下降,雙罐串聯(lián)和單罐清除百草枯的效率研究表明,在兩組百草枯濃度無明顯差異的情況下,雙罐灌流過程中百草枯的濃度下降數(shù)值均高于單罐。雙罐灌流明顯減少了灌流次數(shù),縮短血漿灌流時(shí)間,減少百草枯在體內(nèi)的停留時(shí)間,為減輕百草枯對(duì)臟器的損害提供了保證,并為后續(xù)治療贏得了時(shí)間[22-23]。目前,由于血漿灌流與血液灌流相比操作復(fù)雜,難以在基層醫(yī)院實(shí)施,且血漿灌流成本高于血液灌流,臨床研究資料少,無嚴(yán)格實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),關(guān)于其在百草枯中毒的救治效果有待于進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證實(shí)[24]。

3 結(jié)語

目前,雖然血液灌流技術(shù)對(duì)百草枯中毒患者的救治仍有爭(zhēng)論,但畢竟提供了一種救治途徑。根據(jù)百草枯在體內(nèi)的代謝特點(diǎn),在不同的時(shí)期聯(lián)合不同的血液凈化技術(shù)有可能進(jìn)一步提高百草枯中毒患者的救治成功率。根據(jù)研究提示,臨床逐漸開始嘗試聯(lián)合數(shù)種血液凈化技術(shù)來救治百草枯中毒,目前常用的聯(lián)合技術(shù)包括血液灌流聯(lián)合持續(xù)血液濾過、血液灌流聯(lián)合血液透析以及血漿置換聯(lián)合持續(xù)血液濾過等,但由于這些治療措施剛起步,且尚無大樣本的數(shù)據(jù)支持其中的一種聯(lián)合效果更佳,因此目前血液凈化技術(shù)在百草枯中毒患者的救治中仍然處于初級(jí)階段,需要解決的問題依然較多。

我國(guó)百草枯的使用量高居世界首位,百草枯中毒患者居多,2016年百草枯水劑停止使用,但包括固體制劑的推出可能不會(huì)減少百草枯中毒的發(fā)病率,可能會(huì)給百草枯中毒救治帶來新的問題;百草枯中毒救治涉及多個(gè)方面,建立百草枯救治的集束化治療方案能夠提高患者的救治成功率,建立百草枯中毒的協(xié)作研究組織,加強(qiáng)對(duì)百草枯中毒的研究。

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The clinical progress of haemoperfusion in the treatment of paraquat poisoning

LI Guo-qiang, YAN Peng-bo, LI Yu-ming

China Medical Equipment,2014,11(7):68-71.

The high mortality of paraquat (PQ) poisonings is mainly due to the lack of effective treatments. Most toxicologists recommend rapid initiation of charcoal haemoperfusion (CHP) to lower plasma PQ levels and to limit pulmonary and other organs uptake of PQ. Although there are considerable evidences of CHP efficacy in the reversion of the fatal outcome resulting from PQ poisonings, the usefulness of this therapy has been the subject of significant controversy with several evidences published in the literature showing a lack of clinical benefit in numerous cases. Considering that the blood concentration at a given time is directly related to clinical outcome, the rebound in plasma paraquat concentration after haemoperfusion may be partly relate to the poor clinical benefit, but may indicate the necessity for prolonged haemoperfusion. Continuous rather than intermittent haemoperfusion has been advocated for treatment of paraquat poisoning. However, 24h daily conventional pump driven haemoperfusion is usually impossible to carry out due to bleeding complications. Plasmapheresis is also a blood purification process. Unselective therapeutic plasma exchange is the first technology used for therapeutic apheresis (TA). However, limited efficacy by restricted plasma volume that can be exchanged in a single session is one of the severe limitations. To further increase the clearance of target molecules, plasma perfusion (PP) techniques was developed. modification of the conventional plasma perfusion in patients with paraquat poisoning has been reported and plasma levels of paraquat were reduced effectively.

Charcoal haemoperfusion; Paraquat poisoning; Plasma perfusion; Blood purification

1672-8270(2014)07-0068-04

R457

A

李國(guó)強(qiáng),男,(1971- ),博士研究生,副主任醫(yī)師,副教授。天津醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院,武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸與重癥醫(yī)學(xué)科主任,從事危重中毒患者血液凈化治療研究工作。

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2014.07.025

2014-02-24

①天津醫(yī)科大學(xué)研究生院 天津 300070

②武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸與重癥醫(yī)學(xué)科 天津 300162

③武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院心血管研究所 天津 300162

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