在治療腫瘤領域中組蛋白去乙酰化酶抑制劑的研究進展

李平

在治療腫瘤領域中組蛋白去乙酰化酶抑制劑的研究進展

李平

近年來在治療腫瘤領域中組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑的研究已成為熱點。組蛋白乙酰化轉移酶(HAT)與組蛋白去乙酰化酶(HDAC)之間保持的動態(tài)平衡調控著有序的基因表達, HDAC表達過度造成乙酰化的失衡會形成腫瘤, 而HDAC抑制劑可誘導腫瘤細胞分化、細胞周期停滯和凋亡, 抑制腫瘤的生成。HDAC抑制劑是很有前途的新型癌癥靶向治療藥物。本文將重點闡述HDAC抑制劑的作用機制以及在腫瘤治療領域中的研究進展。

組蛋白去乙酰化酶抑制劑；組蛋白去乙酰化酶；治療腫瘤

機體正常機能的維持有賴于有序的基因表達,如果基因表達出現(xiàn)紊亂,細胞就可能發(fā)生癌變。組蛋白是人類染色體的基本組成單位, 而正常的染色質結構和有序的基因表達有賴于組蛋白的乙酰化和去乙酰化保持的動態(tài)平衡, 這需要組蛋白乙酰化轉移酶和組蛋白去乙酰化酶(HDAC)的共同調節(jié)。多項研究表明, HDAC表達過度造成乙酰化的失衡會形成腫瘤, 而HDAC抑制劑可誘導腫瘤細胞分化、細胞周期停滯和凋亡, 從而很好地抑制腫瘤的生成。HDAC抑制劑作為新型的靶向抗腫瘤藥物, 具有更低的細胞毒性。本文將從HDAC的分類和功能、HDAC抑制劑的作用機制及分類、臨床研究等方面闡明在腫瘤治療領域中組蛋白去乙酰化酶抑制劑的研究進展。

1 HDAC的分類

HDAC的家族成員眾多, 現(xiàn)已在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)18種。根據(jù)其與酵母HDAC蛋白的同源性可分為四大類［1］：I型HDAC包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8, 全部存在于細胞核, 與酵母RPD3有著共同的催化位點；IIa型HDAC包括HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9, 細胞核和細胞質中都有存在, 與HDAC1有共同的催化位點；IIb型HDAC包括HDAC6和HDAC10, 主要分布在細胞質中, 具有兩個催化位點；IV型HDAC只有一個分子HDAC11, 它同時具有I型和II型HDAC兩個催化位點。不同于以上三大類的去乙酰化都依賴Zn2+的螯合, Ⅲ型HDAC是NAD+依賴的去乙酰化酶, 與酵母Sir2具有同源性, 與調節(jié)能量代謝和細胞衰老有關。

2 HDAC的功能

HAT和HDAC共同調節(jié)組蛋白的乙酰化水平。HAT通過組蛋白末端殘基的乙酰化, 中和其正電荷,降低核小體與DNA的靜電吸引力,減弱核小體之間的聚集, 激活轉錄基因,從而促使基因表達；而HDAC能夠增強組蛋白的正電荷, 增加核小體與DNA之間的靜電作用, 使染色體結合更加致密,從而抑制基因轉錄［2］。I型HDAC中的HDAC1、HDAC2可與其他因子結合形成蛋白復合物調控癌細胞的增生, HDAC3可抑制核受體及調節(jié)TFII-I等轉錄因子；Ⅱ型HDAC與調控肌細胞的分化的肌細胞增強因子MEF2［3］有關。

3 HDAC抑制劑的作用機制

HDAC抑制劑的主要作用機制是通過抑制HDAC,阻斷

由于HDAC過度表達導致的基因表達受抑, 誘導腫瘤細胞分化、細胞周期阻滯和凋亡,從而達到抑制癌癥的目的。

HDAC抑制劑可通過上調細胞周期蛋白激酶抑制物和下調細胞周期蛋白, 誘導腫瘤細胞分化與細胞周期停滯。研究表明, HDAC抑制劑會使細胞周期蛋白激酶抑制物P21蛋白表達增加［4］, 細胞周期蛋白A、D1表達減少。將丁酸鈉加入肺癌細胞株H460中, 可使其DNA合成受到抑制, 表明HDAC抑制劑可直接抑制DNA的合成［5］。

4 HDAC抑制劑的分類及開發(fā)

HDAC抑制劑按其結構特征可分成四類：①短鏈脂肪酸類：如丙戊酸；②異羥肟酸類：如vorinostat；③環(huán)四肽類：如depsipeptide；④苯甲酰胺類：如mocetinostat［6］。

體內外試驗證實, HDAC抑制劑對血液系統(tǒng)腫瘤和實體瘤, 包括膀胱、前列腺骨、卵巢、子宮、胰腺、乳腺、肺、食管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等均較好的治療作用, 可使腫瘤細胞出現(xiàn)分化、細胞周期阻滯和凋亡［7,8］。多種HDAC抑制劑已進入抗腫瘤治療的Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗。

5 HDAC抑制劑的臨床研究

5.1 Vorinostat(SAHA, Zolinza) 是第一個獲美國FDA批準于2006年上市的HDAC抑制劑, 用于治療其他藥物治療失敗或效果不佳或復發(fā)的皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。vorinostat不僅可以治療淋巴瘤, 對實體腫瘤如非小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌等也有抑制作用。vorinostat與其他藥物聯(lián)合治療有很好的療效, 目前已有多個進入I期和II期臨床試驗［9］。

5.2 JNJ-26481585 是一種選擇性I型HDAC抑制劑, 臨床前研究顯示了其良好的抗腫瘤活性［10］。治療淋巴瘤和實體瘤的I期臨床試驗已經(jīng)完成, 治療復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的I期臨床、治療CTCL的II期臨床正在進行。

5.3 Romidepsin(depsipeptide, FK228) 是一種環(huán)四肽類HDAC抑制劑, 進入細胞后被谷胱甘肽還原成RedFK228,其與Zn離子結合發(fā)揮抗腫瘤效應［11］。臨床試驗證明, romidepsin對T細胞淋巴瘤(TCL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)和急性髓細胞白血病(AML)療效明確, 對一些化療效果不佳的CTCL和復發(fā)的TCL也有很好的耐受性和效果。不良反應為惡心、嘔吐、疲乏、食欲不振等。

5.4 Mocetinostat(MGCD0103) 是一種新型的苯甲酰胺類HDAC抑制劑, 可調節(jié)腫瘤細胞的異常增生和基因表達。臨床研究表明, 本品對血液系統(tǒng)惡性腫瘤及實體瘤的療效顯著,耐受性良好。3次/周給藥, 最大耐受量為60 mg/m2, 不良反應包括疲乏、惡心、嘔吐等。II期臨床研究中3次/周給藥,給藥劑量為85 mg/m2, 不良反應為疲乏、腹瀉、貧血、血小板減少［12］。在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的III期臨床試驗正在進行。

5.5 CUDC-101 是一種多靶點抑制劑。研究發(fā)現(xiàn), CUDC-101對非小細胞肺癌、胰腺癌、結腸癌、頭頸部腫瘤、乳腺癌、肝癌等多種實體瘤都有很好的抑制效果［13］。CUDC-101的I期臨床試驗正在進行。

5.6 西達本胺(CS055/HBI-8000) 是2009年成為國內第一個被SFDA批準進入臨床試驗的HDAC抑制劑。I期臨床試驗表明西達本胺對各種血液系統(tǒng)惡性腫瘤及一些實體瘤如子宮內膜癌、大腸癌、腎癌、肺癌等療效確切［14］。西達本胺治療的初步療效、耐受性、安全性以及藥代動力學特性都比其他同類藥物的同期研究成果要好。西達本胺單藥治療CTCL和PTCL的II期臨床研究正在進行。

6 討論

靶向治療藥物具有療效顯著、不良反應少等優(yōu)點, 因此成為目前癌癥治療領域的研究熱點。通過以上研究表明,HDAC抑制劑是很有前途的新型癌癥靶向治療藥物, 它通過調節(jié)組蛋白的乙酰化水平來控制正常的染色質結構和有序的基因表達。HDAC抑制劑可誘導腫瘤細胞分化、細胞周期停滯和凋亡, 從而很好地抑制腫瘤的生成。HDAC抑制劑作為一種新型的腫瘤治療方法, 初步臨床研究取得了良好的效果, 目前有10多種HDAC抑制劑單獨或聯(lián)合其他抗癌藥物使用的臨床試驗正在進行, 相信HDAC抑制劑的研發(fā)會對癌癥患者的治療和腫瘤機制的研究有著巨大的臨床價值。

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2014-03-25］

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